(2015年7月22日修訂版)

孫作東

　　2015年5月16日，莊時(shí)利和博士寫了一篇質(zhì)疑奧博阿爾茨海默治療儀 [1]的文章，他在文中除了本質(zhì)上是想深層次了解奧博阿爾茨海默治療儀的誕生過程外，還流露出他對(duì)阿爾茨海默癥(AD)基礎(chǔ)研究方向的迷茫和對(duì)戰(zhàn)勝AD的悲觀情緒，也表現(xiàn)出了他對(duì)通過物理手段治療AD信心的不足。我十分認(rèn)真地回復(fù)了莊博士信中的疑惑后，內(nèi)心久久不能平靜，很想就當(dāng)下焦點(diǎn)話題腦科學(xué)、腦疾病發(fā)表一下自已的觀點(diǎn)，以正視聽，以饗讀者。

　　一、腦科學(xué)

　　宇宙有多大，腦就有多大。面對(duì)腦的未知領(lǐng)域，所謂的“腦科學(xué)家”與“外行人”之間，是“五十步”和“一百步”的關(guān)系。人類最大的難題莫過于認(rèn)識(shí)自己 [2]。腦科學(xué)，被認(rèn)為是人類的最后的科學(xué)尖端，被發(fā)達(dá)國家視為科研領(lǐng)域“皇冠上的明珠”。

　　“腦的十年”計(jì)劃。美國總統(tǒng)布什簽署了一份文件，將20世紀(jì)的最后十年(1999-2000)命名為“腦的十年”，確定的任務(wù)是：研究神經(jīng)遺傳學(xué)、神經(jīng)功能的恢復(fù)、記憶減退及記憶障礙等，重點(diǎn)保護(hù)腦、防治腦疾病，旨在提高對(duì)大腦的理解，期望在預(yù)防和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森病(PD)、AD、抑郁癥、精神分裂癥等方面獲得實(shí)質(zhì)性突破。這個(gè)計(jì)劃沒有實(shí)質(zhì)性的投入，更多地體現(xiàn)在了對(duì)腦研究意義的宣傳和倫理、哲學(xué)的討論上，但推動(dòng)了全美乃至全世界對(duì)腦及腦研究的重視。

　　歐盟腦計(jì)劃。歐盟委員會(huì)2013年春頒布實(shí)施這一計(jì)劃，十年內(nèi)將給予10億歐元的資金支持，目標(biāo)是開發(fā)一套大腦計(jì)算機(jī)模型。但這個(gè)計(jì)劃卻引起了爭議，原因是計(jì)劃的第二階段不再資助腦認(rèn)知領(lǐng)域的研究而遭受到這一領(lǐng)域科學(xué)家們的聯(lián)合抵制。這一爭議在2014年5月末達(dá)到了高潮，該計(jì)劃的領(lǐng)導(dǎo)人明確表示，計(jì)劃未來階段將不再包含腦科學(xué)認(rèn)知研究。此時(shí)，在中國，首臺(tái)阿爾茨海默治療儀向世界宣布誕生 [3]。

　　新“美國腦計(jì)劃”。繼歐盟后的2013年4月7日，美國正式公布這項(xiàng)計(jì)劃，計(jì)劃全稱為“尖端創(chuàng)新神經(jīng)技術(shù)腦研究(BRAIN)”，目標(biāo)是繪制腦活動(dòng)全圖。奧巴馬當(dāng)天在白宮宣布計(jì)劃時(shí)警告與會(huì)科學(xué)家，這項(xiàng)計(jì)劃能夠創(chuàng)造就業(yè)機(jī)會(huì)，并可能改善全球數(shù)十億人的生活。他還警告美國不要錯(cuò)過良機(jī)，否則下一個(gè)能夠創(chuàng)造就業(yè)機(jī)會(huì)的新發(fā)現(xiàn)就可能出現(xiàn)在中國、印度或德國。奧巴馬“將下一個(gè)能夠創(chuàng)造就業(yè)機(jī)會(huì)的新發(fā)現(xiàn)的國家”首先指向了中國而非其他國家，參與“美國腦計(jì)劃”的美國國防部高級(jí)研究項(xiàng)目局也宣布，將在未來5年投資7000萬美元，支持治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病與記憶喪失的醫(yī)療設(shè)備開發(fā)研究。

　　中國腦計(jì)劃，可概括為“一體兩翼”，即一體是以理解大腦為中心，兩翼分別是診斷、治療腦疾病和類腦智能技術(shù)的發(fā)展。蒲慕明院士曾強(qiáng)調(diào)腦科學(xué)很重要的是在介觀層面上去了解腦的機(jī)制。介觀，介于微觀與宏觀之間。中國腦計(jì)劃集納了中科院9個(gè)研究單位共有23個(gè)研究團(tuán)隊(duì)參加，這是個(gè)龐大的腦科學(xué)國家代表隊(duì)。與之相比，美國腦計(jì)劃則有明顯不同，非官方腦科學(xué)研究機(jī)構(gòu)如艾倫腦科學(xué)研究所等也被納入了美國腦計(jì)劃研究團(tuán)隊(duì)。

　　日本與德國“腦科技”的戰(zhàn)略重點(diǎn)則是機(jī)器人和數(shù)字化。我們說的“類腦智能”應(yīng)與其基本相似，將其劃歸腦科學(xué)范疇比較牽強(qiáng)，應(yīng)是腦科學(xué)的應(yīng)用延伸。北京大學(xué)饒毅教授將“人工智能”稱為“比較偉大的偽智能”。

　　歐盟腦計(jì)劃，用計(jì)算機(jī)模擬人類大腦，依賴的還是尚處于并不完備也不準(zhǔn)確的腦科學(xué)理論知識(shí)，現(xiàn)有的技術(shù)水平還不足以追蹤人類的思想，如空中樓閣。“在人類基因圖譜的繪制上，我們每投入1美元就給我們的經(jīng)濟(jì)帶來140美元的回報(bào)。科學(xué)家們正在描繪人類的大腦以求解開關(guān)于老年癡呆癥的疑問”，美國總統(tǒng)奧巴馬表達(dá)了探索人類大腦的意愿，“現(xiàn)在不是放棄這些在科學(xué)創(chuàng)新領(lǐng)域投資的時(shí)候，現(xiàn)在是讓科學(xué)達(dá)到一個(gè)自從太空競賽以來從未見過之高度的時(shí)候。”從奧巴馬的表述中，讓人感覺美國腦計(jì)劃像是在做生意，更像是在豪賭，對(duì)正處于痛苦煎熬中的腦病患者無現(xiàn)實(shí)意義。

　　歐、美腦計(jì)劃有意義但沒有人們想像的那么大，如2000年被稱為“生命天書”的人類基因組工作草圖繪制成功后，科學(xué)家們斷言，“在今后20年至30年內(nèi)，癌癥治療方法若得不到突破，那是不可思議的”，狂熱過后至今，基因的破譯究竟給我們帶來了什么，解決了什么？人們對(duì)基因寄予了太高的期望，就像今天我們對(duì)歐、美腦計(jì)劃的熱情一樣。不是所有的事情有錢就能辦好的，但 “我有錢，我愿意”，那又另當(dāng)別論了。相比較而言，我認(rèn)為中國腦計(jì)劃，制定的更顯科學(xué)與實(shí)際。事實(shí)上，蒲慕明院士也沒看好歐、美腦計(jì)劃。“學(xué)不以致用”,還不符合中國的國情。

　　腦已經(jīng)很復(fù)雜，不能再人為復(fù)雜化，否則不利于解決實(shí)際問題?？茖W(xué)家的誤區(qū)在于研究“過于宏觀”和“過于微觀” [2]。AD、PD等神經(jīng)元退行性變疾病，是腦科學(xué)中的重中之重，但腦疾病基礎(chǔ)研究的方法與方向令人堪憂，腦科學(xué)正面臨著前所未有的考驗(yàn)與挑戰(zhàn)。

　　2015年3月，加利福尼亞州斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)家約安·尼季斯和他的團(tuán)隊(duì)，舉證了腦的諸多研究存在重大缺陷[5]。“從探索基因與單個(gè)分子活動(dòng)，到尋找大腦結(jié)構(gòu)與精神疾病之間的聯(lián)系，整個(gè)神經(jīng)科學(xué)界上空都懸掛著大大的問號(hào)”，“目前，絕大部分文獻(xiàn)都不足以令我信任”，約安·尼季斯認(rèn)為，“在當(dāng)下已發(fā)表的神經(jīng)科學(xué)論文當(dāng)中，絕大部分都可能是錯(cuò)誤的。神經(jīng)科學(xué)面臨著極其嚴(yán)重的問題”。在此之前，他曾對(duì)制藥公司主持的臨床試驗(yàn)發(fā)起挑戰(zhàn)，直指其中各種關(guān)于藥物及其他治療方法的虛假論斷。認(rèn)為“八成論文需深究，腦科學(xué)的上空飄浮著不確定的陰云”。有科學(xué)家十分擔(dān)心他的觀點(diǎn)會(huì)“演變?yōu)橐环N全球性的極端懷疑主義，使得人們把整個(gè)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域看作一派胡言”。也有一些研究者擔(dān)心，如果政府受此影響，可能會(huì)削減腦科學(xué)試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)，從而扼殺那些真正具有創(chuàng)新性的研究。

　　2014年11月，荷蘭大型學(xué)術(shù)出版機(jī)構(gòu)愛思唯爾，發(fā)布了分析全球腦科學(xué)研究動(dòng)向的報(bào)告[6]。愛思唯爾調(diào)查了2009-2013年發(fā)表的約179萬篇論文，調(diào)查結(jié)果顯示，根據(jù)論文數(shù)量來判斷，美國的研究領(lǐng)先于世界；另一方面，中國的論文發(fā)表篇數(shù)正在迅速增加。在論文增長率方面，中國發(fā)表篇數(shù)的增長率達(dá)到11.6%，名列榜首；第2位是瑞士的6.9%；日本僅為1.5%，低于3.9%的世界平均值。報(bào)告顯示，AD等大腦相關(guān)疾病的研究以及藥物的開發(fā)是目前主流的研究課題。

　　2015年3月，英國大型科學(xué)文獻(xiàn)出版商——現(xiàn)代生物出版集團(tuán)，撤銷了43篇論文，其中41篇是中國作者[7]。撤回原因是這些論文出現(xiàn)“偽造同行評(píng)審的痕跡”。該集團(tuán)還暗示，這些論文很可能只是“冰山一角”，有更大范圍的同行評(píng)審“造假”正在污染學(xué)術(shù)出版圈?！读~刀》因此撰文指出，“中國在英文科學(xué)論文產(chǎn)量方面已經(jīng)僅次于美國。然而，中國的科研誠信卻沒有跟上，科研不端行為——如編造、作假、剽竊和捉刀，有可能掩蓋中國取得的成就”，“這個(gè)事件提示，不端行為可能不局限于孤立的個(gè)人或機(jī)構(gòu)，而是可能已經(jīng)更廣泛地滲透到該國的科研文化中”，“盡管學(xué)術(shù)造假是一個(gè)全球關(guān)注的問題，但中國是重災(zāi)區(qū) ”，“如果中國的科研文化和監(jiān)管體系不發(fā)生深刻的改變，那么當(dāng)前在生物醫(yī)學(xué)科研上的巨大投入就不會(huì)轉(zhuǎn)化成新的發(fā)現(xiàn)或更可靠的醫(yī)學(xué)證據(jù)”。

　　中國醫(yī)學(xué)科研誠信遭到質(zhì)疑，這增加了我國科學(xué)家在國際權(quán)威雜志上發(fā)表論文的難度，也影響了我國科學(xué)家在國際上的學(xué)術(shù)聲譽(yù)。還有葛蘭素史克(GSK)中國研發(fā)部五人涉嫌論文實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)造假而辭職的事件[8]，盡管他們可能非故意而為之，但在國際上影響很壞、很惡劣。

　　同樣是《柳葉刀》，在2007年曾發(fā)文指出：“中國不但在研究數(shù)量，而且在研究質(zhì)量上都有機(jī)會(huì)領(lǐng)導(dǎo)世界”，這說明造假論文可能集中出現(xiàn)在2007年以后。不過，“撤銷43篇論文，其中41篇是中國作者”的表述很令人生疑，“43篇”這個(gè)基數(shù)是怎么產(chǎn)生的？是否帶有選擇性？是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義？既然很可能只是“冰山一角”，為什么不全亮出來呢？此事件，值得我們反思，但更值得深究。

　　這就是腦科學(xué)發(fā)展的現(xiàn)狀。就世界范圍而言，當(dāng)務(wù)之急應(yīng)是凈化腦科學(xué)環(huán)境，清理 “垃圾論文”、清除“南郭先生”和“渾水摸魚者”。中國的腦科學(xué)共同體，雖然不能左右世界，但在世界腦科學(xué)正面臨著前所未有的考驗(yàn)與挑戰(zhàn)之際，應(yīng)該至少做到“不保證把真話全部說出來，但保證說的都是真話”！老一輩腦科學(xué)家張香桐、韓濟(jì)生等已為我們做出了榜樣。

　　腦科學(xué)家們當(dāng)自律。

　　二、腦疾病

　　藥物化學(xué)手段的局限性在應(yīng)對(duì)AD過程中體現(xiàn)得最為顯著，讓臨床醫(yī)生感到束手無策。讓醫(yī)生有此感受的不僅僅局限于AD的治療，還表現(xiàn)在腦卒中后遺癥、腦萎縮、腦血管病性癡呆(VD)、PD等重大腦疾病的治療上。其中，腦卒中后遺癥期(8周后)的治療原則應(yīng)定位在激活處于抑制狀態(tài)的腦細(xì)胞上，目前還沒有真正有效的藥物，這與腦卒中的急性期完全不同，急性期用藥越及時(shí)越好，其目的是挽救生命和瀕臨死亡的腦細(xì)胞，但在康復(fù)期和后遺癥期的臨床實(shí)踐中，醫(yī)生往往還以藥物治療為主，即使有些改善也主要是自身康復(fù)的結(jié)果，與藥關(guān)系不大，多數(shù)患者并不清楚；好多臨床單位在腦卒中后遺癥期在給患者用藥同時(shí)，已經(jīng)在合并使用經(jīng)顱磁、經(jīng)顱電等物理治療手段，取得的療效是藥物的作用還是物理手段的作用，醫(yī)生不說，患者也不清楚；對(duì)于PD，臨床醫(yī)生還可用左旋多巴類藥物應(yīng)急，藥物的嚴(yán)重副作用，多數(shù)患者也不清楚。

　　在AD基礎(chǔ)研究方面，眾“說”紛云。確實(shí)，“我們至今不清楚AD的發(fā)病原因，只能有幾個(gè)可能正確的發(fā)病假說，比如膽堿能假說、類淀粉樣蛋白假說、Tau蛋白假說以及炎癥假說等。如今全世界的神經(jīng)科學(xué)家和臨床醫(yī)生尚不能確定以上哪種假說是準(zhǔn)確的，因?yàn)橛泻芏嘌芯拷Y(jié)果是相互沖突的”。

　　《柳葉刀》在“2014年終回顧之阿爾茨海默病”一文中披露[9]，“目前還沒有發(fā)現(xiàn)治療AD十分有效的藥物?？?beta;-淀粉樣蛋白單克隆抗體的兩項(xiàng)3期試驗(yàn)并沒有顯示在改善主要終點(diǎn)認(rèn)知或功能方面的顯著效果”，這讓我們不得不重新思考Aβ作為治療靶點(diǎn)的有效性，并懷疑Aβ到底是不是AD的致病物質(zhì)，假如Aβ不是AD的致病物質(zhì)(前期事件)而是AD的結(jié)果或產(chǎn)物(后期事件)呢？

　　AD最為流行的“淀粉樣蛋白假說”受到了質(zhì)疑。更為嚴(yán)重的是，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究顛覆了這一理論。2013年4月3日，Science醫(yī)學(xué)發(fā)表文章，“新研究顯示，盡管一些amyloid形成蛋白的片段(包括tau和朊蛋白)也會(huì)形成纖維，但這些纖維能夠快速緩解小鼠的神經(jīng)退行性癥狀”，“我們發(fā)現(xiàn)，至少在某些情形下，這些多肽對(duì)大腦是有益的，”文章的通訊作者Lawrence Steinman教授說，他也是多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域的專家，“人們一直認(rèn)為淀粉樣蛋白是有害的，這種觀念需要改變。理解這一點(diǎn)是我們研究多發(fā)性硬化癥、AD、PD等神經(jīng)退行性疾病的基礎(chǔ)。”

　　2014年7月3日，清華大學(xué)施一公教授研究組，在世界上首次揭示了人源γ-分泌酶復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，被認(rèn)為是揪出導(dǎo)致AD的“元兇”。 該成果發(fā)表在了《自然》上，其“重大意義”就是基于“淀粉樣蛋白假說”。

　　此前的科學(xué)家將蛋白酶解析到12?，該成果解析到了4.5?。 “一向用詞嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?rdquo;施一公教授“破天荒地”表示， “這是我職業(yè)生涯上，最重要的突破”，“這是我科學(xué)生涯里最耀眼的成果。甚至超過了迄今為止所取得的所有成果的總和”， 媒體也高度評(píng)價(jià)：“這是一場全球生命科學(xué)領(lǐng)域持續(xù)數(shù)十年最激烈的賽跑，中國科學(xué)家以一次完美的撞線贏得了勝利”。另據(jù)報(bào)導(dǎo)，施一公團(tuán)隊(duì)又再接再厲，“用單顆粒冷凍電鏡獲得了人類γ分泌酶的高分辨率結(jié)構(gòu)(4.32 ?)，明確了所有19個(gè)跨膜片段(TM)組織形式，揭示了γ分泌酶的亞基裝配原則。這一突破性成果發(fā)表在2015年4月27日的美國國家科學(xué)院院刊PNAS雜志上”。

　　若AD的發(fā)生和大腦中淀粉樣斑塊的形成無關(guān)，相當(dāng)于施一公教授前半生“所有成果的總和”的重大成果，其重大意義又何在呢？豈不比“餓死癌細(xì)胞”還要離譜？2014年12月15日，施教授等在《自然》期刊上在線發(fā)表的《兔源RyR1的近原子分辨率結(jié)構(gòu)》的長文，被稱為“重量級(jí)成果”，也為時(shí)尚早。

　　還有專家建議研發(fā)治療AD的“多靶點(diǎn)藥物”。這是在打“霰彈”，是無奈之舉，非聰明的選擇。

　　在醫(yī)療實(shí)踐上，現(xiàn)狀也不容樂觀。據(jù)澳大利亞《悉尼晨鋒報(bào)》12月8日?qǐng)?bào)道，有近200名澳人在服用了治療PD的處方藥后，因?yàn)楦弊饔枚旧狭速€癮或者性癮?，F(xiàn)在制藥廠同意因?yàn)闆]有警告他們服藥的副作用，而給予其賠償。PD是典型的神經(jīng)元退行性變疾病，是腦內(nèi)缺少多巴胺所致，“多巴胺激動(dòng)劑”可以模仿多巴胺的效果。全世界有400萬PD患者，其中200萬在中國，而中國的一些臨床醫(yī)生，還在將這類藥當(dāng)成“金標(biāo)準(zhǔn)”推薦給PD患者服用。

　　類似的情況在AD臨床上體現(xiàn)的也很突出。2015年3月11日，本人的《腦細(xì)胞激活論》于 “中國科技論文在線”上發(fā)表[10]；2015年3月19日，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科賈建平教授與人合寫的《擊敗“全民公敵”——阿爾茨海默病》的文章，發(fā)表在《中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》上。賈建平等人的研究結(jié)果表明：“目前，AChEI(膽堿酯酶抑制劑)已成為治療AD使用最為廣泛的藥物，起到了中流砥柱的作用；谷氨酸受體拮抗劑美金剛(NMDA)治療AD效果良好；美金剛與AChEI類藥物聯(lián)用或效果更佳”，“ AChEI和NMDA已經(jīng)成為了當(dāng)今AD治療中的一線藥物，尤其是針對(duì)中-重度AD患者”。

　　但同為首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生的閔寶權(quán)卻表達(dá)了又與賈建平教授研究結(jié)果不同的觀點(diǎn)。2014年7月3日，閔寶權(quán)醫(yī)生在接受媒體采訪時(shí)說，“目前乃至世界上對(duì)治療AD都沒有特別好的辦法，只能對(duì)病人采取針對(duì)性治療”，“病人記憶力不好，就給病人吃提高記憶力的藥；睡眠不好，就給病人吃治療失眠的藥，都是對(duì)癥下藥”，“治療AD并沒有直接有效的藥”，“目前雖然已經(jīng)了解了AD的發(fā)病原理，但治療其的藥物并未研發(fā)出來，在臨床方面并沒有太大的突破”。

　　現(xiàn)有治療AD 的藥物如AChEI、NMDA等，針對(duì)的不是已經(jīng)發(fā)生了退行性變的膽堿能神經(jīng)元，這可能是這類藥物不能阻止或顯著延緩病情惡化的一種解釋，而在研治療AD 的藥物也多指向了已經(jīng)發(fā)生了退行性變的膽堿能神經(jīng)元的上、下游事件。AD新藥研發(fā)的屢屢受挫[11]就已經(jīng)很說明問題。

　　過度醫(yī)療這種情況還體現(xiàn)在了外科手術(shù)、介入式醫(yī)療器械領(lǐng)域或醫(yī)院用檢測設(shè)備上。發(fā)達(dá)國家早已不用的手段，如腦毀損術(shù)，但在中國還在推廣，而腦起搏器(DBS)已受到美國生物倫理問題研究總統(tǒng)委員會(huì)的質(zhì)疑，在中國似方興未艾。

　　2014年5月，美出臺(tái)腦計(jì)劃倫理問題報(bào)告。美國生物倫理問題研究總統(tǒng)委員會(huì)建議，將倫理道德寫入“美國腦計(jì)劃”。該委員會(huì)主席、賓夕法尼亞大學(xué)Amy Gutmann表示，大腦研究會(huì)產(chǎn)生一些特殊的倫理問題。他認(rèn)為，從大肆宣傳中找出有根據(jù)的科學(xué)證據(jù)對(duì)倫理神經(jīng)科學(xué)研究及其應(yīng)用至關(guān)重要。他引用了美國精神外科一段陷入困境的倫理史，超過4萬美國人施行了腦葉白質(zhì)切除術(shù)，而該手術(shù)僅是依據(jù)一些站不住腳的證據(jù)——該過程能治療精神疾病，例如精神分裂癥和抑郁癥。

　　腦葉白質(zhì)切除術(shù)發(fā)明者是葡萄牙伊格斯·莫尼茲博士，他因此獲得了1949年的諾貝爾獎(jiǎng)，1955年葡萄牙還發(fā)行了一套郵票表揚(yáng)他。事實(shí)上，這是諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)最后悔、最感倉促、最受爭議的一次授獎(jiǎng)。腦葉白質(zhì)切除術(shù)如同腦毀損術(shù)，是對(duì)病人的一種嚴(yán)重摧殘，很多人在接受手術(shù)后不是成為植物人，就是成為幽靈而四處游蕩。Amy Gutmann還警告說，類似的倫理困難很有可能出現(xiàn)在當(dāng)代神經(jīng)科學(xué)研究中，他特別提到了腦深部電刺激術(shù)(Deep Brain Stimulation,DBS)的過失不僅是患者的災(zāi)難，且對(duì)科學(xué)發(fā)展也會(huì)造成惡劣影響。DBS也稱為安裝腦起搏器，是美國FDA曾批準(zhǔn)的用以治療PD的介入式治療設(shè)備。

　　西方醫(yī)學(xué)的最高原則是no harm，不能因?yàn)橹委煻鴰砀郊拥膫?。希波格拉底的誓言，扣問著每個(gè)醫(yī)者的心：“為了病人本人的利益，我將采取一切必要的診斷和治療的措施，同時(shí)，我一定要避免兩種不正當(dāng)?shù)膬A向：即過度治療或無作用的治療”，“我不知道的時(shí)候就要說‘我不知道’，我不應(yīng)該為此感到羞愧。如果其它的專業(yè)人士能幫上我的病人的忙，我會(huì)請(qǐng)求他們的幫助”，“他的病可能會(huì)影響到他的家人以及造成沉重的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我的責(zé)任是要考慮到所有的這些事。這樣做，才是真正替病人著想”。

　　三、腦細(xì)胞激活論

　　腦細(xì)胞激活論[10],是一種基于經(jīng)顱磁電刺激技術(shù)有效治療PD、AD的新觀點(diǎn)，可理解成電壓門控鈣離子通道物理激活最佳靶點(diǎn)假說，核心內(nèi)容：PD、AD等神經(jīng)元退行性變疾病，與物理門控離子通道密切相關(guān)，可用物理手段來解決，激活遞質(zhì)能神經(jīng)元是治療的關(guān)鍵，電壓門控鈣離子通道則是物理手段激活的最佳靶點(diǎn)，目的是誘導(dǎo)鈣離子內(nèi)流觸發(fā)神經(jīng)元軸突終末突觸囊泡釋放神經(jīng)遞質(zhì)。

　　上世紀(jì)90年代初，本人就提出了 “激活腦細(xì)胞是治療各種疑難腦病的關(guān)鍵”的觀點(diǎn)[2]，而“腦細(xì)胞激活論”應(yīng)是基于此觀點(diǎn)在分子水平上的進(jìn)一步豐富、完善與補(bǔ)充。腦細(xì)胞激活論，指出了PD、AD等神經(jīng)元退行性變疾病的治療原則、方法與目的，提示了試圖通過藥物化學(xué)手段來尋求神經(jīng)元退行性變疾病的解決辦法，可能會(huì)動(dòng)搖我們應(yīng)對(duì)疾病的信心，而物理手段的應(yīng)用或物理化學(xué)手段的聯(lián)合應(yīng)用也許是我們今后應(yīng)對(duì)一些重大腦病的主要科研方向。

　　依據(jù)腦細(xì)胞激活論，將非介入式經(jīng)顱磁電刺激技術(shù)應(yīng)用于腦卒中后遺癥、腦委縮、VD、PD、AD、抑郁癥等腦病治療上，不但取得了理想的臨床效果，還能夠較合理地解釋目前已知的重大腦病的神經(jīng)元退行性病的細(xì)胞分子機(jī)制和物理手段的作用機(jī)理，還可預(yù)知其它一些與神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)的疾病的解決辦法，適用于腦病但又不局限于腦病。

　　凡遞質(zhì)能神經(jīng)元發(fā)生選擇性退行性變的疾病，都可歸屬于物理門控離子通道病，均可嘗試優(yōu)選物理手段來解決，如精神分裂癥[12]、雙相情感障礙[13]、重癥肌無力[14]、癲癇[15]、小兒腦癱[2]、智障、成癮性[16,17]、CO中毒、植物人[2]、視覺聽覺障礙[18,19]、冠心病、糖尿病[2]等。“但中醫(yī)電針灸似乎有被排斥在主流的趨勢，因?yàn)檫@種只從皮膚穴位進(jìn)行電刺激的技術(shù)沒有立足于現(xiàn)代科學(xué)的基礎(chǔ)上，一直局限于傳統(tǒng)的中醫(yī)理論”[39]。腦細(xì)胞激活論或可成其現(xiàn)代科學(xué)的理論依據(jù)。腦細(xì)胞激活論，可理解成狹義“細(xì)胞激活論”，而廣義“細(xì)胞激活論”，可做為創(chuàng)建“物理疾病學(xué)”學(xué)科的理論基礎(chǔ)。

　　四、腦科學(xué)成果

　　無路可走開路更難。自1994年“激活腦細(xì)胞”的觀點(diǎn)的提出，到創(chuàng)立了“腦細(xì)胞激活論”，時(shí)間跨度20余年，并據(jù)此理論相繼研發(fā)了經(jīng)顱電腦病治療儀[20-22](腦功能康復(fù)治療儀，主治腦卒中后遺癥、腦血管病性癡呆與腦萎縮)、抑郁癥治療儀[23,24]、帕金森治療儀[25-27]、阿爾茨海默治療儀[28,29]，分別于1995年、2011年(抑郁癥治療儀、帕金森治療儀)、2014年獲得了由CFDA頒發(fā)的國家醫(yī)療器械注冊證。因?yàn)閮x器安全性有保證，患者可完全脫離專業(yè)臨床醫(yī)生的指導(dǎo)在家庭中使用，這一優(yōu)點(diǎn)也成為了我的工作沒有引起臨床醫(yī)學(xué)界特別關(guān)注的主要原因。但一個(gè)真實(shí)的情況是，從1996年始至2014年，我們生產(chǎn)的系列產(chǎn)品的受益者有幾十萬人，其中僅腦功能康復(fù)治療儀受益者已達(dá)50萬人。

　　“假說”喚起“眾說”，是需要時(shí)間的。事實(shí)上，自從本人的系列腦科學(xué)成果陸續(xù)面市和“腦細(xì)胞激活論”正式公開發(fā)表后，世界同行科學(xué)家們的觀點(diǎn)與態(tài)度正在發(fā)生變化。

　　“我們在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行藥物治療的同時(shí)，對(duì)AD早期的患者進(jìn)行非藥物治療，可能達(dá)到雙管齊下的效果”，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任陳生弟說，“非藥物治療的加入，對(duì)延緩病情進(jìn)展表現(xiàn)出效果，可以將物理治療和心理治療納入考慮”。對(duì)此，華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院副院長王建枝也表示，他們曾在實(shí)驗(yàn)室對(duì)動(dòng)物做過類似試驗(yàn)，效果很明顯[30]。還有，北京大學(xué)周專教授正在做的課題——一種不依賴于鈣離子但依賴于電壓的細(xì)胞分泌及其可能的分子機(jī)制，與物理門控離子通道密切相關(guān)[31]。

　　昆士蘭大學(xué)尤爾根·格茨教授的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有望用于治療AD的新方法。用超聲波對(duì)AD小鼠反復(fù)進(jìn)行掃描，小鼠大腦中的Aβ蛋白能得到有效清除。光遺傳學(xué)是近15年來發(fā)展起來的一種可以通過光照控制或模擬大腦神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)變化的一種技術(shù)，現(xiàn)在已經(jīng)廣泛應(yīng)用于神經(jīng)科學(xué)的研究。盡管他們應(yīng)用的不是磁-電刺激技術(shù)，但都可能產(chǎn)生“能量的互相轉(zhuǎn)化”。

　　我們的工作，已引起世界關(guān)注。中央電視臺(tái)《新聞聯(lián)播》[3]、《朝聞天下》[34]、中央人民廣播電臺(tái)、人民日?qǐng)?bào)[35]、科技日?qǐng)?bào)[36-38]等國內(nèi)外數(shù)百家權(quán)威媒體紛紛以《我國科學(xué)家成功研發(fā)世界首臺(tái)帕金森治療儀》、《世界首臺(tái)抑郁癥治療儀在哈研制成功》、《中國學(xué)者開創(chuàng)阿爾茨海默癥物理治療新途徑》、China develops therapeutic apparatus for Parkinson′s disease等為題予以報(bào)道和轉(zhuǎn)載，新華社以英語、德語、法語、俄語、西班牙語、阿拉伯語等多語種先后二次向全世界發(fā)布了消息。

　　2015年2月16日，英國衛(wèi)生部癡呆癥創(chuàng)新組主任拉齊·龍女士訪問北京時(shí)表示，英國欲與中國聯(lián)手共戰(zhàn)“癡呆癥”。目前針對(duì)癡呆癥的藥品只有3種，并且都只能為特定患者減輕一些癥狀，最終患者的情況還是會(huì)惡化。目前，西方藥企開發(fā)癡呆癥新藥的熱情正在降低。因此，如果再不加強(qiáng)全球合作、共同應(yīng)對(duì)，老年癡呆癥將會(huì)演變成一場全球危機(jī)。要遏制這場危機(jī)，最重要的手段就是找到創(chuàng)新的治療方法，世界需要中國新思維。

　　五、物理手段

　　長期以來，因?yàn)槿藗儗?duì)《醫(yī)療器械法》、《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》的誤讀及臨床專家們對(duì)治療類醫(yī)療器械的偏見，幾乎將所有的物理治療儀皆定位在了“輔助治療”上，這是錯(cuò)誤的。有些醫(yī)療器械確實(shí)是輔助治療，比如手術(shù)器械、醫(yī)用檢測設(shè)備，離不開醫(yī)生或醫(yī)院；還有一些醫(yī)療器械，針對(duì)的病種可通過藥物化學(xué)手段也能速效解決的，或起主導(dǎo)作用的是藥物而不是器械的，這類器械也應(yīng)劃為輔助治療范疇。也就是說，“輔助”要有“主體”，要么是“醫(yī)生”，要么是“藥物”。

　　不是所有的醫(yī)療器械都要依賴于醫(yī)生或必須進(jìn)入醫(yī)院的，如家庭式的物理治療儀。對(duì)醫(yī)療器械的評(píng)價(jià)，也包括有關(guān)醫(yī)療器械的法律、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的制定與修訂，有臨床醫(yī)生的參與是必要的，但讓臨床醫(yī)生占主導(dǎo)地位是不科學(xué)的，因?yàn)樗麄兪桥R床醫(yī)學(xué)專家，而不是醫(yī)療器械專家，他們只是儀器的應(yīng)用者或操作者。

　　其實(shí)，藥物和手術(shù)的作用非常有限。物理治療在現(xiàn)實(shí)中做到了很多藥物或者手術(shù)做不到的事情。如果我們忽視了物理治療手段，那么，病人的住院時(shí)間、醫(yī)療花費(fèi)、以及他們本身的生活質(zhì)量都將會(huì)大打折扣。尤其是腦病的治療，更是如此。神元退行性變疾病，與物理門控離子通道息息相關(guān)，沒有藥物能夠解決，臨床醫(yī)生也沒有好的辦法。能夠治療此類疾病的奧博阿爾茨海默治療儀、奧博帕金森治療儀等，非但不是輔助治療，而且應(yīng)做為主要的治療手段。依據(jù)腦細(xì)胞激活論推斷，外源性神經(jīng)遞質(zhì)類藥物，不但會(huì)有嚴(yán)重的副作用，還會(huì)抵消物理治療儀的效果，如治療PD的左旋多巴類藥物，治療AD的AChEI、NMDA等[10]。

　　多數(shù)物理治療儀，治療效果雖好，卻不能從細(xì)胞分子水平闡釋其治療機(jī)理，也包括中醫(yī)的電針灸等物理康復(fù)手段。腦細(xì)胞激活論的創(chuàng)立，或?yàn)槠涮峁┝藦募?xì)胞分子水平加以解釋的理論依據(jù)。依據(jù)腦細(xì)胞激活論，按離子通道的門控性質(zhì)，從分子水平可將疾病分為三大類，即物理病、化學(xué)病、物理化學(xué)病。至少在腦病治療手段的選擇上，大部分腦疾病都可劃分為物理病并可優(yōu)選物理手段來解決。

　　也許有人會(huì)問：物理治療手段會(huì)不會(huì)對(duì)制藥產(chǎn)業(yè)構(gòu)成威脅？我認(rèn)為，物理手段會(huì)替代部分藥物，同時(shí)也能輔助一些藥物，但不能替代所有的藥物，如抗生素和其他抗感染類藥物不會(huì)被替代。青霉素的發(fā)明者亞歷山大·弗萊明，也是一位諾貝爾獎(jiǎng)的獲得者，他的事跡之所以至今還讓人們津津樂道，是因?yàn)樗l(fā)明的青霉素對(duì)人類的貢獻(xiàn)實(shí)在是太大了。

　　新加坡總醫(yī)院內(nèi)科住院醫(yī)師Alexandra Z曾寫過一篇《“物理治療科”在中國的缺失》的文章，“對(duì)患者康復(fù)大有裨益的物理治療在國內(nèi)并未獲得發(fā)自心底的認(rèn)可，其認(rèn)識(shí)程度的亟待提高將成為未來醫(yī)療思考的方向”。他說，對(duì)于很多人來說，Physiotherapy(PT)這個(gè)名字也許相當(dāng)陌生。讀書時(shí)候，對(duì)這個(gè)概念的認(rèn)識(shí)幾乎為零，只是在康復(fù)醫(yī)學(xué)中有所耳聞，潛意識(shí)里把它定為一種無關(guān)痛癢、可有可無的“服務(wù)”，甚至和按摩、瑜伽歸為一類。而在新加坡工作了三個(gè)多月，可以說Physiotherapy這個(gè)概念對(duì)他的沖擊最大。保守估計(jì)，大約有60-70%的病人需要請(qǐng)醫(yī)院康復(fù)科的物理治療師會(huì)診。很多時(shí)候，理療師是最有話語權(quán)的，臨床一線醫(yī)生的地位遭到挑戰(zhàn)。

　　3《自然》雜志報(bào)道了美國總統(tǒng)奧巴馬2015年預(yù)算案，而美國國家衛(wèi)生研究院(NIH)院長柯林斯在解讀2015年NIH經(jīng)費(fèi)預(yù)算時(shí)特意談到了生物電子醫(yī)療，葛蘭素史克公司在3年前就關(guān)注了這一代表未來醫(yī)學(xué)手段的新領(lǐng)域并于2013年8月投入5千萬美元，支持生物電子醫(yī)療的研究。生物電子醫(yī)學(xué)受到重視。

　　電壓門控最捷徑的門控方式就是電，而非介入式經(jīng)顱磁電刺激技術(shù)(TME)主要是以電的形式發(fā)揮著終極作用[10]。臨床上已經(jīng)使用的還有人工耳蝸、人工視網(wǎng)膜、脊髓刺激器、心臟起搏器和植入式除顫器以及用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和結(jié)腸炎的迷走神經(jīng)刺激器等。

　　六、結(jié)論與展望

　　其實(shí)，生命科學(xué)特別是神經(jīng)科學(xué)，已經(jīng)研究到了極其微觀的水平，很多生物化學(xué)成果都是通過物理手段獲得的，而腦細(xì)胞激活論也是基于己有的生物化學(xué)成果推導(dǎo)出的一個(gè)論斷。遺憾的是，我們在應(yīng)對(duì)各種疾病時(shí)經(jīng)常會(huì)厚此薄彼，“舉著火靶找火柴”，少有提及物理手段，或僅將其定位于輔助治療上，忽略了物理手段和化學(xué)手段之間的這種相輔相成的關(guān)系。

　　“在已經(jīng)建立起來的科學(xué)領(lǐng)域之間的空白區(qū)上，最容易取得豐碩成果”，控制論創(chuàng)始人維納如是說。聲光電磁力熱皆屬于物理手段，而經(jīng)顱電、經(jīng)顱磁電、光控(光遺傳學(xué)技術(shù))、超聲波等物理手段已經(jīng)引起了各國腦科學(xué)家們的高度重視。未來幾年，可能會(huì)有多位諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者出自于這個(gè)領(lǐng)域，這是一場腦科學(xué)家們的“饕餮盛宴”，更是一場“腦內(nèi)物理革命”，無論是驗(yàn)證了“腦細(xì)胞激活論”還是推翻了“腦細(xì)胞激活論”。

　　我們期待著某一天，會(huì)出現(xiàn)患者與臨床醫(yī)生之間如下的對(duì)話場景——

　　患者：醫(yī)生，我得的是物理病還是化學(xué)病??？

　　醫(yī)生：物理病。

　　患者：既然是物理病，還給我開那么多藥干什么呀？

　　隨著“物理疾病學(xué)”學(xué)科的建立和《物理疾病學(xué)》科學(xué)知識(shí)的普及，這一天指日可待。

　　我對(duì)物理治療手段充滿信心，更相信“腦細(xì)胞激活論”，如“星星之火”，不會(huì)太久便會(huì)形成“燎原”之勢，掀起一場轟轟烈烈的“腦內(nèi)物理革命”，而這場世界范圍內(nèi)的腦內(nèi)物理革命的發(fā)祥地和根據(jù)地很可能就是中國。

　　我還特別樂觀地認(rèn)為，世界正處于“腦內(nèi)物理革命”的前夜，而由“腦內(nèi)物理革命”演變成人類整個(gè)生命體的“醫(yī)療物理革命”，也不是遙不可期，“它是站在海岸遙望海中已經(jīng)看得見桅桿尖頭了的一只航船，它是立于高山之巔遠(yuǎn)看東方已見光芒四射噴薄欲出的一輪朝日，它是躁動(dòng)于母腹中的快要成熟了的一個(gè)嬰兒”。