新聞中心
【科技日報(bào)】面對老年癡呆癥 制藥巨頭紛紛低頭認(rèn)輸
發(fā)布時(shí)間：
2018-02-13
科技日報(bào)記者 張佳星
轉(zhuǎn)載自《科技日報(bào) 》（ 2018年02月13日 8 版）
原文鏈接： http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2018-02/13/content_388581.htm?div=-1&from=singlemessage&isappinstalled=0
認(rèn)輸，按常理不是件值得張揚(yáng)的事，制藥巨頭美國輝瑞公司這次卻認(rèn)輸?shù)么髲埰旃?mdash;—
近日，輝瑞通過華爾街日報(bào)等主要商業(yè)媒體宣布，將停止目前所有的阿爾茲海默癥（老年癡呆癥）和帕金森癥的新藥開發(fā)，暫時(shí)“罷手”。
這不是第一個(gè)認(rèn)輸?shù)闹扑幘揞^，去年2月，美國默克公司也退出了老年癡呆癥藥物的研發(fā)戰(zhàn)隊(duì)，原因是相關(guān)新藥的中期分析顯示“不可能有積極的臨床獲益”。
雪上加霜的是，就在1月25日出版的最新一期《新英格蘭雜志》上，美國禮來公司針對老年癡呆癥β淀粉樣蛋白的單抗新藥Solanezumab的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果正式發(fā)表，數(shù)據(jù)表明實(shí)驗(yàn)組與安慰劑組沒有顯著差異。
通俗點(diǎn)說，這意味著，花了大量金錢、時(shí)間、人力物力開發(fā)出的藥品，吃它和吃糖豆一個(gè)效果。為什么在與老年癡呆癥的較量中，人類占不到半分先機(jī)？是老年癡呆癥沒治了嗎，還是大藥廠太遜？科技日報(bào)記者就此采訪了業(yè)內(nèi)專家，聽聽他們的看法。
三振出局，可能是研究方向問題
90億美元。這個(gè)龐大的數(shù)字，是禮來公司開發(fā)針對老年癡呆癥β淀粉樣蛋白的單抗新藥Solanezumab所花費(fèi)的資金。禮來研究實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人此前在媒體采訪中公開表示，研發(fā)Solanezumab當(dāng)時(shí)大約已經(jīng)花了90億美元。至于究竟“燒”掉多少錢，并沒有具體數(shù)字。輝瑞放棄的理由同樣因?yàn)榕?ldquo;昂貴又徒勞”。
巨額的投入、多年的努力，為什么技術(shù)領(lǐng)先的大藥廠會(huì)被“三振出局”？
“方向錯(cuò)了，越努力越失敗”，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授楊茂君表示，新藥創(chuàng)制的思路可能是問題的關(guān)鍵。
失敗的藥物均是基于“β淀粉樣蛋白假說”設(shè)計(jì)的，希望通過外來干預(yù)的手段將β淀粉樣蛋白從病人的腦細(xì)胞中去除，進(jìn)而達(dá)到治療老年癡呆癥的效果。
然而，假說并沒有得到證實(shí)。目前能夠確定的是，β淀粉樣蛋白是檢測老年癡呆癥的一種生物標(biāo)記，患者的腦中會(huì)出現(xiàn)β淀粉樣蛋白。并不確定的是，老年癡呆癥患者的腦細(xì)胞中β淀粉樣蛋白的角色——是敵是友？
之前一直認(rèn)為這類蛋白是神經(jīng)毒性的、是有害的，即它們是導(dǎo)致老年癡呆癥發(fā)生的“罪魁禍?zhǔn)?rdquo;，因此去除它們就可能治愈疾病。但卻一直沒有直接證據(jù)能夠解析它們有害的機(jī)理，說明它們?nèi)绾纹茐牧松窠?jīng)細(xì)胞。
而斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究卻表明，這類蛋白某些情形下對大腦是有益的。研究發(fā)現(xiàn)，一些蛋白形成的纖維能夠快速緩解小鼠的神經(jīng)退行性癥狀，文章發(fā)表在美國科學(xué)促進(jìn)會(huì)主辦的《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上。
人類至今仍沒有確鑿的證據(jù)用于判斷：究竟是β淀粉樣蛋白壞了事，還是細(xì)胞本身壞了事。而基于假說研制新藥，無異于“沙上建塔、頃刻倒壞”。
“老年癡呆癥是衰老的產(chǎn)物，基于這一點(diǎn)看，一旦老年癡呆癥進(jìn)入進(jìn)展期，β淀粉樣蛋白可能很難再用藥物清除或抑制”，楊茂君認(rèn)為，應(yīng)該從預(yù)防的角度考慮治療策略，而如果已經(jīng)有癥狀，藥物研制的出發(fā)點(diǎn)應(yīng)該是延緩。
Ⅲ期無效，或許是試驗(yàn)設(shè)計(jì)問題
基于無從證明的假說，為什么大藥廠仍愿意投入重金？這些領(lǐng)軍的制藥巨頭，不可能不進(jìn)行衡量與評估。
“Ⅲ期證明無效，但Ⅱ期證明是有效的”，同濟(jì)大學(xué)教授左為解釋，同時(shí)意味著之前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都有著可喜的結(jié)果。
雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪侨藶樵O(shè)計(jì)的單一模型，只針對某一具體的路徑進(jìn)行試驗(yàn)驗(yàn)證，無法模擬人體內(nèi)復(fù)雜多變的環(huán)境，但可以證明的是，目前設(shè)計(jì)的藥物對清除β淀粉樣蛋白是有效的，并且能夠改善模型動(dòng)物的認(rèn)知能力。
之前進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)是通過隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多劑量臨床試驗(yàn)，直接對老年癡呆癥患者進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面的評估，同時(shí)評估藥物的安全性和耐受性。此前，默沙東研發(fā)的β淀粉樣蛋白合成抑制劑，在I期臨床試驗(yàn)宣布取得成功，也給老年癡呆癥治療帶來一針“興奮劑”。
也就是說，既往的多次試驗(yàn)結(jié)果都是可喜的，大藥廠也從試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果中得到了更多正向的激勵(lì)和信心。
“可能是Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的問題，如果更精細(xì)地設(shè)計(jì)臨床方案，也可能扭轉(zhuǎn)這種結(jié)論。”左為認(rèn)為，這個(gè)藥可能是有前景的，目前下結(jié)論說大藥廠多年的努力徹底失敗也為時(shí)尚早。
“Ⅲ期臨床試驗(yàn)非常復(fù)雜，例如如果動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評估的終點(diǎn)指標(biāo)是認(rèn)知水平，那臨床試驗(yàn)就必須精細(xì)化到某個(gè)特殊的水平，可能分為圖像認(rèn)知、語言認(rèn)知等，并且要在上百人中有極其顯著的差異性。”左為說，可能并不是藥物的問題，而是臨床試驗(yàn)太復(fù)雜。
老問題還在，新思路正來
《柳葉刀》雜志曾經(jīng)刊登過一份報(bào)告表明，2010年中國有919萬老年癡呆癥患者，目前應(yīng)該已經(jīng)超過千萬。《世界老年癡呆癥2015報(bào)告》則指出，全球老年癡呆癥患者預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到7470萬人。巨大的市場需求，對于制藥巨頭來說也是巨大的誘惑。在利益的驅(qū)動(dòng)下，新藥研發(fā)停步不前應(yīng)該是不可能的，在宣布放棄的背后，極有可能是轉(zhuǎn)變思路，從其他的方向入手攻克。
隨著基礎(chǔ)研究探尋的持續(xù)進(jìn)展，人們對老年癡呆癥的認(rèn)識(shí)也在不斷刷新，盡管目前仍處于“盲人摸象”的階段，“其他的方向”也傳來不少可喜的進(jìn)展，其中不乏中國科學(xué)家的成績。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授鐘毅表示，他們在遺忘的功能和機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)了Rac1蛋白介導(dǎo)的遺忘“開關(guān)”。“老年癡呆癥患者是遺忘機(jī)制太活躍，這個(gè)名為‘Rac1’的調(diào)控旋鈕可以調(diào)節(jié)遺忘機(jī)制，通過將Rac1介導(dǎo)的遺忘開關(guān)作為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)治療方案，或能找到治療該病的方法。”
鐘毅團(tuán)隊(duì)在這方面已經(jīng)取得了進(jìn)展。“我們設(shè)計(jì)出了藥物，能夠抑制Rac1的活性，在果蠅和小鼠的實(shí)驗(yàn)中，已經(jīng)證明可以減緩老年癡呆癥果蠅模型和小鼠模型的記憶丟失癥狀。”鐘毅說，爭取2—3年內(nèi)推動(dòng)這類新藥到臨床實(shí)驗(yàn)階段。
“線粒體呼吸鏈超級復(fù)合物結(jié)構(gòu)的解析，為攻克老年癡呆癥、帕金森癥等線粒體缺陷類疾病提供了重要的技術(shù)和理論支持，”楊茂君說，“老年癡呆癥的模型小鼠，就是通過抑制線粒體呼吸鏈中的復(fù)合物構(gòu)建的，也就是說當(dāng)這一復(fù)合物的功能被抑制的時(shí)候，小鼠表現(xiàn)出老年癡呆的癥狀。”
可見線粒體的缺陷與老年癡呆癥有密切的關(guān)系，而楊茂君團(tuán)隊(duì)獲得了線粒體呼吸鏈中復(fù)合物人源蛋白的大量純化及高分辨率的結(jié)構(gòu)信息，弄清了原子級別的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能。“進(jìn)行相關(guān)藥物設(shè)計(jì)時(shí)，可以像根據(jù)鎖眼配鑰匙一樣，在軟件模型上進(jìn)行仿真設(shè)計(jì)，進(jìn)而獲得能夠改善老年癡呆癥癥狀的藥物。”楊茂君表示。
相關(guān)新聞
哈爾濱奧博醫(yī)療器械有限公司
地址：黑龍江省哈爾濱市南崗區(qū)馬端街39號(hào)
官方客服電話：400-600-4017
行政綜合辦公室：0451-82353728
臨床事業(yè)部：0451-82289506 / 82269160（傳真）
奧博醫(yī)療
腦康復(fù)之家
腦科學(xué)網(wǎng)
Copyright © 2023 哈爾濱奧博醫(yī)療器械有限公司 中企動(dòng)力 | SEO標(biāo)簽 營業(yè)執(zhí)照 醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證 互聯(lián)網(wǎng)藥品信息服務(wù)資格證書 (黑)-非經(jīng)營性-2016-0017