——“復莊時利和博士的公開信”后的思考

孫作東

2015年5月16日，莊時利和寫了一篇《奧博阿爾茨海默治療儀，神器還是忽悠？》^[1]的文章，在“人人網”上傳播甚廣。他在文中除了本質上是想深層次了解奧博阿爾茨海默治療儀的誕生過程外，還流露出他對阿爾茨海默癥（AD）基礎研究方向的迷茫和對戰(zhàn)勝AD的悲觀情緒，也表現(xiàn)出了他對通過物理手段治療AD信心的不足。我十分認真地回復了莊博士信中的疑惑后，內心久久不能平靜，也有“如鯁在喉”的感覺，很想就當下焦點話題腦科學、腦疾病發(fā)表一下自已的觀點，以正視聽，以饗讀者。

一、腦科學

人類最大的難題莫過于認識自己，對于腦的奧秘，即使是對窮其一生都在研究腦的人來說，也常會有“所知越多，未知的也越多”的感覺。就像神話中的九頭神怪，砍去一個頭，在原處還會長出一個頭來一樣^[2]。腦科學，被認為是人類的最后的科學尖端，被發(fā)達國家視為科研領域“皇冠上的明珠”。

“腦的十年”計劃。美國總統(tǒng)布什簽署了一份文件，將20世紀的最后十年（1999-2000）命名為“腦的十年”，確定的任務是：研究神經遺傳學、神經功能的恢復、記憶減退及記憶障礙等，重點保護腦、防治腦疾病，旨在提高對大腦的理解，期望在預防和治療神經系統(tǒng)疾病如帕金森?。≒D）、AD、抑郁癥、精神分裂癥等方面獲得實質性突破。這個計劃沒有實質性的投入，更多地體現(xiàn)在了對腦研究意義的宣傳和倫理、哲學的討論上，但推動了全美乃至全世界對腦及腦研究的重視。

歐盟腦計劃。歐盟委員會2013年春頒布實施這一計劃，十年內將給予10億歐元的資金支持，目標是開發(fā)一套大腦計算機模型。但這個計劃卻引起了爭議，原因是計劃的第二階段不再資助腦認知領域的研究而遭受到這一領域科學家們的聯(lián)合抵制。這一爭議在2014年5月末達到了高潮，該計劃的領導人明確表示，計劃未來階段將不再包含腦科學認知研究。此時，正值我國世界首臺AD治療儀向世界宣布誕生之際（2014年5月7日）^[3]。

新“美國腦計劃”。繼歐盟后的2013年4月7日，美國正式公布這項計劃，計劃全稱為“尖端創(chuàng)新神經技術腦研究（BRAIN）”，目標是繪制腦活動全圖。奧巴馬當天在白宮宣布計劃時警告與會科學家，這項計劃能夠創(chuàng)造就業(yè)機會，并可能改善全球數(shù)十億人的生活。他還警告美國不要錯過良機，否則下一個能夠創(chuàng)造就業(yè)機會的新發(fā)現(xiàn)就可能出現(xiàn)在中國、印度或德國。奧巴馬“將下一個能夠創(chuàng)造就業(yè)機會的新發(fā)現(xiàn)的國家”首先指向了中國而非其他國家，參與“美國腦計劃”的美國國防部高級研究項目局也宣布，將在未來5年投資7000萬美元，支持治療神經系統(tǒng)疾病與記憶喪失的醫(yī)療設備開發(fā)研究。

中國腦計劃。以“健康腦”為導向，希望在未來十年、二十年能夠有完善的早期診斷和早期干預方法，以延緩發(fā)病，減少社會負擔。在宏觀與微觀間“架橋”，中國腦計劃牽頭人蒲慕明院士強調了腦科學很重要的是在介觀層面上去了解腦的機制。介觀，介于微觀與宏觀之間^[4]。中國腦計劃跨了中科院9個研究單位共有23個研究團隊參加，這是個龐大的腦科學國家代表隊，和美國的腦計劃不同的是，非官方的腦科學研究機構如艾倫腦科學研究所等也被納入了美國腦計劃研究團隊。

日本與德國“腦科技”的戰(zhàn)略重點則是機器人和數(shù)字化。我們所說的“類腦智能”應與其基本相似。將“類腦智能”劃入腦科學范疇，我認為比較牽強，有專家稱其“偽智能”。

歐盟腦計劃，用計算機模擬人類大腦，依賴的還是尚處于并不完備也不準確的腦科學理論知識，現(xiàn)有的技術水平還不足以追蹤人類的思想，如空中樓閣?！霸谌祟惢驁D譜的繪制上，我們每投入1美元就給我們的經濟帶來140美元的回報?？茖W家們正在描繪人類的大腦以求解開關于老年癡呆癥的疑問”，美國總統(tǒng)奧巴馬表達了探索人類大腦的意愿，“現(xiàn)在不是放棄這些在科學創(chuàng)新領域投資的時候，現(xiàn)在是讓科學達到一個自從太空競賽以來從未見過之高度的時候?！睆膴W巴馬的表述中，讓人感覺美國腦計劃像是在做生意，更像是在豪賭，不接地氣。

歐、美腦計劃有意義但沒有人們想像的那么大，如2000年被稱為“生命天書”的人類基因組工作草圖繪制成功后，科學家們斷言，“在今后20年至30年內，癌癥治療方法若得不到突破，那是不可思議的”，狂熱過后至今，基因的破譯究竟給我們帶來了什么，解決了什么？人們對基因寄予了太高的期望，就像今天我們對歐、美腦計劃的熱情一樣。不是所有的事情有錢就能辦好的，但 “我有錢，我愿意”，那又另當別論了。相比較而言，我認為中國腦計劃，制定的更顯科學與實際。事實上，蒲慕明院士也沒看好歐、美腦計劃。“學不以致用”,還不符合中國的國情。

腦已經很復雜，不能再人為復雜化，否則不利于解決實際問題?？茖W家的誤區(qū)在于研究“過于宏觀”和“過于微觀” ^[2]。AD、PD等神經元退行性變疾病，是腦科學中的重中之重，但腦疾病基礎研究的方法與方向令人堪憂，腦科學正面臨著前所未有的考驗與挑戰(zhàn)。

2015年3月，加利福尼亞州斯坦福大學醫(yī)學院流行病學家約安·尼季斯和他的團隊，舉證了腦的諸多研究存在重大缺陷^[5]。“從探索基因與單個分子活動，到尋找大腦結構與精神疾病之間的聯(lián)系，整個神經科學界上空都懸掛著大大的問號”，“目前，絕大部分文獻都不足以令我信任”，約安·尼季斯認為，“在當下已發(fā)表的神經科學論文當中，絕大部分都可能是錯誤的。神經科學面臨著極其嚴重的問題”。在此之前，他曾對制藥公司主持的臨床試驗發(fā)起挑戰(zhàn)，直指其中各種關于藥物及其他治療方法的虛假論斷。認為“八成論文需深究，腦科學的上空飄浮著不確定的陰云”。有科學家十分擔心他的觀點會“演變?yōu)橐环N全球性的極端懷疑主義，使得人們把整個神經科學領域看作一派胡言”。也有一些研究者擔心，如果政府受此影響，可能會削減腦科學試驗經費，從而扼殺那些真正具有創(chuàng)新性的研究。

2014年11月，荷蘭大型學術出版機構愛思唯爾，發(fā)布了分析全球腦科學研究動向的報告^[6]。愛思唯爾調查了2009-2013年發(fā)表的約179萬篇論文，調查結果顯示，根據論文數(shù)量來判斷，美國的研究領先于世界；另一方面，中國的論文發(fā)表篇數(shù)正在迅速增加。在論文增長率方面，中國發(fā)表篇數(shù)的增長率達到11.6%，名列榜首；第2位是瑞士的6.9%；日本僅為1.5%，低于3.9%的世界平均值。報告顯示，AD等大腦相關疾病的研究以及藥物的開發(fā)是目前主流的研究課題。

2015年3月，英國大型科學文獻出版商——現(xiàn)代生物出版集團，撤銷了43篇論文，其中41篇是中國作者^[7]。撤回原因是這些論文出現(xiàn)“偽造同行評審的痕跡”。該集團還暗示，這些論文很可能只是“冰山一角”，有更大范圍的同行評審“造假”正在污染學術出版圈?！读~刀》因此撰文指出，“中國在英文科學論文產量方面已經僅次于美國。然而，中國的科研誠信卻沒有跟上，科研不端行為——如編造、作假、剽竊和捉刀，有可能掩蓋中國取得的成就”，“這個事件提示，不端行為可能不局限于孤立的個人或機構，而是可能已經更廣泛地滲透到該國的科研文化中”，“盡管學術造假是一個全球關注的問題，但中國是重災區(qū) ”，“如果中國的科研文化和監(jiān)管體系不發(fā)生深刻的改變，那么當前在生物醫(yī)學科研上的巨大投入就不會轉化成新的發(fā)現(xiàn)或更可靠的醫(yī)學證據”。

中國醫(yī)學科研誠信遭到質疑，這增加了我國科學家在國際權威雜志上發(fā)表論文的難度，也影響了我國科學家在國際上的學術聲譽。還有葛蘭素史克（GSK）中國研發(fā)部五人涉嫌論文實驗數(shù)據造假而辭職的事件^[8]，盡管他們可能非故意而為之，但在國際上影響很壞、很惡劣。

同樣是《柳葉刀》，在2007年曾發(fā)文指出：“中國不但在研究數(shù)量，而且在研究質量上都有機會領導世界”，這說明造假論文可能集中出現(xiàn)在2007年以后。不過，“撤銷43篇論文，其中41篇是中國作者”的表述很令人生疑，“43篇”這個基數(shù)是怎么產生的？是否帶有選擇性？是否具有統(tǒng)計學意義？既然很可能只是“冰山一角”，為什么不全亮出來呢？此事件，值得我們反思，但更值得深究。

這就是腦科學發(fā)展的現(xiàn)狀。就世界范圍而言，當務之急應是凈化腦科學環(huán)境，清理腦科學垃圾論文。中國的科學共同體，應在國際上率先自清門戶，中國科學家雖然不能左右世界，但我們在腦科學正面臨著前所未有的考驗與挑戰(zhàn)之際，是能夠做到“不保證把真話全部說出來，但保證說的都是真話”或“有條件說真話”這一點的！

腦科學家們當自律。

二、腦疾病

藥物化學手段的局限性在應對AD過程中體現(xiàn)得最為顯著，讓臨床醫(yī)生感到束手無策。讓醫(yī)生有此感受的不僅僅局限于AD的治療，還表現(xiàn)在腦卒中后遺癥、腦萎縮、腦血管病性癡呆（VD）、PD等重大腦疾病的治療上。其中，腦卒中后遺癥期（8周后）的治療原則應定位在激活處于抑制狀態(tài)的腦細胞上^[2]，目前還沒有真正有效的藥物，這與腦卒中的前期完全不同，前期用藥越及時越好，其目的是挽救生命和瀕臨死亡的腦細胞，但在臨床實踐中，醫(yī)生往往還以“藥物”治療為主，即使有些改善也是自身康復的結果，與藥無關，多數(shù)患者并不清楚；對于帕金森病，臨床醫(yī)生還可用左旋多巴類藥物應急，藥物的嚴重副作用，多數(shù)患者也不清楚。

在AD基礎研究方面，眾說紛紜。確實，我們至今不清楚AD的發(fā)病原因，只能有幾個可能正確的發(fā)病假說，比如膽堿能假說、類淀粉樣蛋白假說、Tau蛋白假說以及炎癥假說等。如今全世界的神經科學家和臨床醫(yī)生尚不能確定以上哪種假說是準確的，因為有很多研究結果是相互沖突的。

《柳葉刀》在“2014年終回顧之阿爾茨海默病”一文中披露^[9]，“目前還沒有發(fā)現(xiàn)治療AD十分有效的藥物?？功?淀粉樣蛋白單克隆抗體的兩項3期試驗并沒有顯示在改善主要終點認知或功能方面的顯著效果”，這讓我們不得不重新思考Aβ作為治療靶點的有效性，并懷疑Aβ到底是不是AD的致病物質，假如Aβ不是AD的致病物質（前期事件）而是AD的結果或產物（后期事件）呢？

AD最為流行的“淀粉樣蛋白假說”受到了質疑。更為嚴重的是，斯坦福大學醫(yī)學院的一項研究顛覆了這一理論。2013年4月3日，Science醫(yī)學發(fā)表文章，“新研究顯示，盡管一些amyloid形成蛋白的片段（包括tau和朊蛋白）也會形成纖維，但這些纖維能夠快速緩解小鼠的神經退行性癥狀”，“我們發(fā)現(xiàn)，至少在某些情形下，這些多肽對大腦是有益的，”文章的通訊作者Lawrence Steinman教授說，他也是多發(fā)性硬化癥領域的專家，“人們一直認為淀粉樣蛋白是有害的，這種觀念需要改變。理解這一點是我們研究多發(fā)性硬化癥、AD、PD等神經退行性疾病的基礎?！?/p>

2014年7月3日，清華大學施一公教授研究組，在世界上首次揭示了人源γ-分泌酶復合物的精細三維結構，被認為是揪出導致AD的“元兇”，該成果發(fā)表在了《自然》上，其“重大意義”基于“淀粉樣蛋白假說”。淀粉樣斑塊是由膜整合蛋白酶復合物γ-分泌酶復合酶異常切割“淀粉樣前體蛋白”APP而產生過量易聚集的Aβ42肽所致。此前的科學家將蛋白酶解析到12 ?，該成果解析到了4.5 ?。施教授表示，“這是我職業(yè)生涯上，最重要的突破”，“這是我科學生涯里最耀眼的成果。甚至超過了迄今為止所取得的所有成果的總和”。另據報導，施一公團隊又再接再厲，“用單顆粒冷凍電鏡獲得了人類γ分泌酶的高分辨率結構（4.32 ?），明確了所有19個跨膜片段（TM）組織形式，揭示了γ分泌酶的亞基裝配原則。這一突破性成果發(fā)表在2015年4月27日的美國國家科學院院刊PNAS雜志上”。

若AD的發(fā)生和大腦中淀粉樣斑塊的形成無關，相當于施一公教授前半生“所有成果的總和”的重大成果，其重大意義又何在呢？豈不比“餓死癌細胞”還要離譜？2014年12月15日，施教授等在《自然》期刊上在線發(fā)表的《兔源RyR1的近原子分辨率結構》的長文，被稱為“重量級成果”，也為時尚早。

在醫(yī)療實踐上，現(xiàn)狀也不容樂觀。據澳大利亞《悉尼晨鋒報》12月8日報道，有近200名澳人在服用了治療PD的處方藥后，因為副作用而染上了賭癮或者性癮?，F(xiàn)在制藥廠同意因為沒有警告他們服藥的副作用，而給予其賠償。PD是典型的神經元退行性變疾病，是腦內缺少多巴胺所致，“多巴胺激動劑”可以模仿多巴胺的效果。全世界有400萬PD患者，其中200萬在中國，而中國的一些臨床醫(yī)生，還在將這類藥當成“金標準”推薦給PD患者服用。

類似的情況在AD臨床上體現(xiàn)的也很突出。2015年3月11日，本人的《腦細胞激活論》于 “中國科技論文在線”上發(fā)表^[10]；2015年3月19日，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科賈建平教授與人合寫的《擊敗“全民公敵”——阿爾茨海默病》的文章，發(fā)表在《中國醫(yī)學論壇報》上。賈建平等人的研究結果表明：“目前，AChEI（膽堿酯酶抑制劑）已成為治療AD使用最為廣泛的藥物，起到了中流砥柱的作用；谷氨酸受體拮抗劑美金剛（NMDA）治療AD效果良好；美金剛與AChEI類藥物聯(lián)用或效果更佳”，“ AChEI和NMDA已經成為了當今AD治療中的一線藥物，尤其是針對中-重度AD患者”。

但同為首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科醫(yī)生的閔寶權卻表達了又與賈建平教授研究結果不同的觀點。2014年7月3日，閔寶權醫(yī)生在接受媒體采訪時說，“目前乃至世界上對治療AD都沒有特別好的辦法，只能對病人采取針對性治療”，“病人記憶力不好，就給病人吃提高記憶力的藥；睡眠不好，就給病人吃治療失眠的藥，都是對癥下藥”，“治療AD并沒有直接有效的藥”，“目前雖然已經了解了AD的發(fā)病原理，但治療其的藥物并未研發(fā)出來，在臨床方面并沒有太大的突破”。

現(xiàn)有治療AD 的藥物如AChEI、NMDA等，針對的不是已經發(fā)生了退行性變的膽堿能神經元，這可能是這類藥物不能阻止或顯著延緩病情惡化的一種解釋，而在研治療AD 的藥物也多指向了已經發(fā)生了退行性變的膽堿能神經元的上、下游事件。AD新藥研發(fā)的屢屢受挫^[11]就已經很說明問題。

過度醫(yī)療這種情況還體現(xiàn)在了外科手術、介入式醫(yī)療器械領域或醫(yī)院用檢測設備上。發(fā)達國家早已不用的手段，如腦毀損術，但在中國還在推廣，而腦起搏器（DBS）已受到美國生物倫理問題研究總統(tǒng)委員會的質疑，在中國似方興未艾。

2014年5月，美出臺腦計劃倫理問題報告。美國生物倫理問題研究總統(tǒng)委員會建議，將倫理道德寫入“美國腦計劃”。該委員會主席、賓夕法尼亞大學政治學家兼哲學家Amy Gutmann表示，大腦研究會產生一些特殊的倫理問題，因為其涉及到“我們是誰”等核心問題。他認為，從大肆宣傳中找出有根據的科學證據對倫理神經科學研究及其應用至關重要。

Amy Gutmann引用了美國精神外科一段陷入困境的倫理史，超過4萬美國人施行了腦葉白質切除術，而該手術僅是依據一些站不住腳的證據——該過程能治療精神疾病，例如精神分裂癥和抑郁癥。腦葉白質切除術發(fā)明者是葡萄牙伊格斯·莫尼茲博士，他因此獲得了1949年的諾貝爾獎，這是諾獎委員會最后悔、最感倉促、最受爭議的一次授獎。具有諷刺意味的是，1955年葡萄牙還發(fā)行了一套郵票來表揚他。事實上，凡是做過腦葉白質切除術的人，如同做了腦毀損術，絕大多數(shù)病人就像植物人一樣必須終身接受護理。

Amy Gutmann還警告說，類似的倫理困難很有可能出現(xiàn)在當代神經科學研究中，他特別提到了腦深部電刺激術（Deep Brain Stimulation,DBS）的過失不僅是患者的災難，且對科學發(fā)展也會造成惡劣影響。DBS也稱為安裝腦起搏器，是美國FDA曾經批準的用以治療PD的介入式治療設備，是毀損術的替代方法。

西方醫(yī)學的最高原則是no harm，不能因為治療而帶來附加的傷害。希波格拉底的誓言，扣問著每個醫(yī)者的心：“為了病人本人的利益，我將采取一切必要的診斷和治療的措施，同時，我一定要避免兩種不正當?shù)膬A向：即過度治療或無作用的治療”，“我不知道的時候就要說‘我不知道’，我不應該為此感到羞愧。如果其它的專業(yè)人士能幫上我的病人的忙，我會請求他們的幫助”，“他的病可能會影響到他的家人以及造成沉重的家庭經濟負擔。我的責任是要考慮到所有的這些事。這樣做，才是真正替病人著想”。

三、腦細胞激活論

腦細胞激活論^[10],是一種基于經顱磁電刺激技術有效治療PD、AD的新觀點，可理解成電壓門控鈣離子通道物理激活最佳靶點假說，核心內容：PD、AD等神經元退行性變疾病，與物理門控離子通道密切相關，可用物理手段來解決，激活遞質能神經元是治療的關鍵，電壓門控鈣離子通道則是物理手段激活的最佳靶點，目的是誘導鈣離子內流觸發(fā)神經元軸突終末突觸囊泡釋放神經遞質。

上世紀90年代初，本人就提出了 “激活腦細胞是治療各種疑難腦病的關鍵”的觀點^[2]，而“腦細胞激活論”應是基于此觀點在分子水平上的進一步豐富、完善與補充。腦細胞激活論，指出了PD、AD等神經元退行性變疾病的治療原則、方法與目的，提示了試圖通過藥物化學手段來尋求神經元退行性變疾病的解決辦法，可能會動搖我們應對疾病的信心，而物理手段的應用或物理化學手段的聯(lián)合應用也許是我們今后應對一些重大腦病的主要科研方向。

依據腦細胞激活論，將非介入式經顱磁電刺激技術應用于腦卒中后遺癥、腦委縮、VD、PD、AD、抑郁癥等腦病治療上，不但取得了理想的臨床效果，還能夠較合理地解釋目前已知的重大腦病的神經元退行性病的細胞分子機制和物理手段的作用機理，還可預知其它一些與神經遞質有關的疾病的解決辦法，適用于腦病但又不局限于腦病。

凡遞質能神經元發(fā)生選擇性退行性變的疾病，都可歸屬于物理門控離子通道病，均可嘗試優(yōu)選物理手段來解決，如精神分裂癥^[12]、雙相情感障礙^[13]、重癥肌無力^[14]、癲癇^[15]、小兒腦癱^[2]、智障、成癮性^[16,17]、CO中毒、植物人^[2]、視覺聽覺障礙^[18,19]、冠心病、糖尿病^[2]等?！爸嗅t(yī)電針灸似乎有被排斥在主流的趨勢，因為這種只從皮膚穴位進行電刺激的技術沒有立足于現(xiàn)代科學的基礎上，一直局限于傳統(tǒng)的中醫(yī)理論”，而腦細胞激活論或可成為“電針灸”現(xiàn)代科學的理論依據。腦細胞激活論，可理解成狹義“細胞激活論”，而廣義“細胞激活論”，可做為創(chuàng)建“物理疾病學”學科的理論基礎。

四、腦科學成果

無路可走開路更難。自1994年“激活腦細胞”的觀點的提出，到創(chuàng)立了“腦細胞激活論”，時間跨度20余年，并據此理論相繼研發(fā)了經顱電腦病治療儀^[20-22]（腦功能康復治療儀，主治腦卒中后遺癥、腦血管病性癡呆與腦萎縮）、抑郁癥治療儀^[23,24]、帕金森治療儀^[25-27]、阿爾茨海默治療儀^[28,29]，分別于1995年、2011年（抑郁癥治療儀、帕金森治療儀）、2014年獲得了由CFDA頒發(fā)的國家醫(yī)療器械注冊證。因為儀器安全性有保證，患者可完全脫離專業(yè)臨床醫(yī)生的指導在家庭中使用，這一優(yōu)點也成為了我的工作沒有引起臨床醫(yī)學界特別關注的主要原因。但一個真實的情況是，從1996年始至2014年，我們生產的系列產品的受益者已有50多萬人，其中腦功能康復儀受益者達50萬人。

“假說”喚起“眾說”，是需要時間的。事實上，自從本人的系列腦科學成果陸續(xù)面市和“腦細胞激活論”正式公開發(fā)表后，世界同行科學家們的觀點與態(tài)度正在發(fā)生變化。

“我們在試驗中發(fā)現(xiàn)，在進行藥物治療的同時，對AD早期的患者進行非藥物治療，可能達到雙管齊下的效果”，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經內科主任陳生弟說，“非藥物治療的加入，對延緩病情進展表現(xiàn)出效果，可以將物理治療和心理治療納入考慮”。對此，華中科技大學基礎醫(yī)學院副院長王建枝也表示，他們曾在實驗室對動物做過類似試驗，效果很明顯^[30]。還有，北京大學周專教授的正在做的課題——一種不依賴于鈣離子但依賴于電壓的細胞分泌（CiVDS）及其可能的分子機制，與物理門控離子通道密切相關^[31]。

昆士蘭大學尤爾根·格茨教授的團隊發(fā)現(xiàn)了一個有望用于治療AD的新方法。用的超聲波對AD小鼠反復進行掃描，小鼠大腦中的Aβ蛋白能得到有效清除，同時記憶功能也能得到修復^[32]。多年前，多倫多新寧研究中心的生物物理學家就將超聲波技術與血液運載小泡技術結合，使小泡撞擊細胞層，使血腦屏障瞬間打開以供藥物或免疫分子進入腦內。

光遺傳學是近15年來發(fā)展起來的一種可以通過光照控制或模擬大腦神經細胞活動變化的一種技術，現(xiàn)在已經廣泛應用于神經科學的研究。芝加哥大學和伊利諾伊大學研究人員，利用遠紅外光產生的熱量來控制正常神經元細胞正常的生命活動^[33]。不同于以往在正常神經元細胞中表達光敏蛋白的做法，科學家們選擇使用金納米顆粒來定位特定的神經元。這也是人類首次在不改造神經元遺傳特性的基礎上，實現(xiàn)光控神經元活動的目的。

盡管他們針對的是已經發(fā)生退行性變遞質能神經元上游或下游事件如AD 的Aβ、tau 蛋白等，但用的都是物理手段；盡管他們應用的不是磁-電刺激技術，但都可能產生“能量的互相轉化”。

我們的工作，已引起世界關注。中央電視臺《新聞聯(lián)播》^[3]、《朝聞天下》^[34]、中央人民廣播電臺、人民日報^[35]、科技日報^[36-38]等國內外數(shù)百家權威媒體紛紛以《我國科學家成功研發(fā)世界首臺帕金森治療儀》、《世界首臺抑郁癥治療儀在哈研制成功》、《中國學者開創(chuàng)阿爾茨海默癥物理治療新途徑》、China develops therapeutic apparatus for Parkinson′s disease等為題予以報道和轉載，新華社以英語、德語、法語、俄語、西班牙語、阿拉伯語等多語種先后二次向全世界發(fā)布了消息。

2015年2月16日，英國衛(wèi)生部癡呆癥創(chuàng)新組主任拉齊·龍女士訪問北京時表示，英國欲與中國聯(lián)手共戰(zhàn)“癡呆癥”。目前針對失智癥的藥品只有3種，并且都只能為特定患者減輕一些癥狀，最終患者的情況還是會惡化。目前，西方藥企開發(fā)癡呆癥新藥的熱情正在降低。因此，如果再不加強全球合作、共同應對，老年癡呆癥將會演變成一場全球危機。要遏制這場危機，最重要的手段就是找到創(chuàng)新的治療方法，世界需要中國新思維。

五、物理手段

長期以來，因為人們對《醫(yī)療器械法》、《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》的誤讀及臨床專家們對治療類醫(yī)療器械的偏見，幾乎將所有的物理治療儀皆定位在了“輔助治療”上，這是錯誤的。有些醫(yī)療器械確實是輔助治療，比如手術器械、醫(yī)用檢測設備，離不開醫(yī)生或醫(yī)院；還有一些醫(yī)療器械，針對的病種可通過藥物化學手段也能速效解決的，或起主導作用的是藥物而不是器械的，這類器械也應劃為輔助治療范疇。也就是說，“輔助”要有“主體”，要么是“醫(yī)生”，要么是“藥物”。

不是所有的醫(yī)療器械都要依賴于醫(yī)生或必須進入醫(yī)院的，如家庭式的物理治療儀。對醫(yī)療器械的評價，讓臨床醫(yī)生占主導地位是不科學的，因為他們是臨床醫(yī)學專家，而不是醫(yī)療器械專家，他們只是儀器的應用者或操作者。所以，對醫(yī)療器械評價，有臨床醫(yī)生的參與是必要的，但不應處于主導地位，也包括有關醫(yī)療器械的法律、法規(guī)、標準的制定與修訂。

還有，家用式醫(yī)療器械還不能進入醫(yī)保體系，也是醫(yī)療器械發(fā)展的瓶頸之一。

其實，藥物和手術的作用非常有限。物理治療在現(xiàn)實中做到了很多藥物或者手術做不到的事情。如果我們忽視了物理治療手段，那么，病人的住院時間、醫(yī)療花費、以及他們本身的生活質量都將會大打折扣。尤其是腦病的治療，更是如此。神元退行性變疾病，與物理門控離子通道息息相關，沒有藥物能夠解決，臨床醫(yī)生也沒有好的辦法。能夠治療此類疾病的奧博阿爾茨海默治療儀、奧博帕金森治療儀等，非但不是輔助治療，而且應做為主要的治療手段。依據腦細胞激活論推斷，外源性神經遞質類藥物，不但會有嚴重的副作用，還會抵消物理治療儀的效果，如治療PD的左旋多巴類藥物，治療AD的AChEI、NMDA等^[10]。

多數(shù)物理治療儀，治療效果雖好，卻不能從細胞分子水平闡釋其治療機理，也包括中醫(yī)的電針灸等物理康復手段。腦細胞激活論的創(chuàng)立，或為其提供了從細胞分子水平加以解釋的理論依據。依據腦細胞激活論，按離子通道的門控性質，從分子水平可將疾病分為三大類，即物理病、化學病、物理化學病。至少在腦病治療手段的選擇上，大部分腦疾病都可劃分為物理病并可優(yōu)選物理手段來解決。

也許有人會問：物理治療手段會不會對制藥產業(yè)構成威脅？我認為，物理手段會替代部分藥物，同時也能輔助一些藥物，但不能替代所有的藥物，如抗生素和其他抗感染類藥物不會被替代。青霉素的發(fā)明者亞歷山大·弗萊明，也是一位諾貝爾獎的獲得者，他的事跡之所以至今還讓人們津津樂道，是因為他所發(fā)明的青霉素對人類的貢獻實在是太大了。

新加坡總醫(yī)院內科住院醫(yī)師Alexandra Z曾寫過一篇《“物理治療科”在中國的缺失》的文章，“對患者康復大有裨益的物理治療在國內并未獲得發(fā)自心底的認可，其認識程度的亟待提高將成為未來醫(yī)療思考的方向”。他說，對于很多人來說，Physiotherapy（PT）這個名字也許相當陌生。讀書時候，對這個概念的認識幾乎為零，只是在康復醫(yī)學中有所耳聞，潛意識里把它定為一種無關痛癢、可有可無的“服務”，甚至和按摩、瑜伽歸為一類。而在新加坡工作了三個多月，可以說Physiotherapy這個概念對他的沖擊最大。保守估計，大約有60-70%的病人需要請醫(yī)院康復科的物理治療師會診。很多時候，理療師是最有話語權的，臨床一線醫(yī)生的地位遭到挑戰(zhàn)。

《自然》雜志報道了美國總統(tǒng)奧巴馬2015年預算案，而美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）院長柯林斯在解讀2015年NIH經費預算時特意談到了生物電子醫(yī)療，葛蘭素史克公司在3年前就關注了這一代表未來醫(yī)學手段的新領域并于2013年8月投入5千萬美元，支持生物電子醫(yī)療的研究^[39]。生物電子醫(yī)學受到重視，但中醫(yī)電針灸似乎有被排斥在主流的趨勢，因為這種只從皮膚穴位進行電刺激的技術沒有立足于現(xiàn)代科學的基礎上，一直局限于傳統(tǒng)的中醫(yī)理論。

“電壓門控最捷徑的門控方式就是電，而非介入式經顱磁電刺激技術（TME）主要是以電的形式發(fā)揮著終極作用”，臨床上已經使用的還有人工耳蝸、人工視網膜、脊髓刺激器、心臟起搏器和植入式除顫器以及用于治療類風濕關節(jié)炎和結腸炎的迷走神經刺激器等。

六、結論與展望

其實，生命科學特別是神經科學，已經研究到了極其微觀的水平，很多生物化學成果都是通過物理手段獲得的，而腦細胞激活論也是基于己有的生物化學成果推導出的一個論斷。遺憾的是，我們在應對各種疾病時經常會厚此薄彼，“舉著火靶找火柴”，少有提及物理手段，或僅將其定位于輔助治療上，忽略了物理手段和化學手段之間的這種相輔相承的關系。

“在已經建立起來的科學領域之間的空白區(qū)上，最容易取得豐碩成果”，控制論創(chuàng)始人維納如是說。聲光電磁力熱皆屬于物理手段，而經顱電、經顱磁電、光控（光遺傳學技術）、超聲波等物理手段已經引起了各國腦科學家們的高度重視。未來幾年，可能會有多位諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者出自于這個領域，這是一場腦科學家們的“饕餮盛宴”，更是一場“腦內物理革命”，無論是驗證了“腦細胞激活論”還是推翻了“腦細胞激活論”。

我們期待著某一天，會出現(xiàn)患者與臨床醫(yī)生之間如下的對話場景——

患者：醫(yī)生，我得的是物理病還是化學病?。?/p>

醫(yī)生：物理病。

患者：既然是物理病，還給我開那么多藥干什么呀？

隨著“物理疾病學”學科的建立和《物理疾病學》科學知識的普及，這一天指日可待。我對物理治療手段充滿信心，更相信“腦細胞激活論”，如“星星之火”，不會太久便會形成“燎原”之勢，掀起一場轟轟烈烈的“腦內物理革命”，而這場世界范圍內的腦內物理革命的發(fā)祥地和根據地很可能就是中國。

我還特別樂觀地認為，世界正處于“腦內物理革命”的前夜，而由“腦內物理革命”演變成人類整個生命體的“醫(yī)療物理革命”，也不是遙不可期，“它是站在海岸遙望海中已經看得見桅桿尖頭了的一只航船，它是立于高山之巔遠看東方已見光芒四射噴薄欲出的一輪朝日，它是躁動于母腹中的快要成熟了的一個嬰兒”。

附：

奧博阿爾茨海默治療儀 既不是“神器”也不是“忽悠”

——復莊時利和博士的公開信

孫作東

2015年5月16日，莊時利和寫了一篇《奧博阿爾茨海默治療儀，神器還是忽悠？》^[1]的文章，在“人人網”上傳播甚廣。細讀此文，除了有“標題黨”嫌疑外，并無惡意，本質上是想深層次了解奧博阿爾茨海默治療儀的誕生過程。

他在看了最近央視奧博阿爾茨海默病治療儀廣告后，“感覺如鯁在喉，想寫點東西以正視聽”，“不知病因，沒有靠譜的診斷方法，沒有靠譜的預防疫苗，也沒有靠譜的治療藥物——這，就是AD的現(xiàn)狀”，“目前的臨床藥物只能減輕AD的癥狀，但對病情的發(fā)展卻束手無策”，文章最后說，“如果奧博阿爾茨海默治療儀真如宣傳上說的能夠解決AD這一世界難題，筆者認為孫作東先生完全有資格獲得今年的諾貝爾獎”。既流露出他對AD（阿爾茨海默?。┭芯糠较虻睦Щ蠛蛯λ幬镏委煹氖?，也表現(xiàn)出了他對物理治療手段信心的不足。

莊時利和，南方醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院2007級畢業(yè)生，現(xiàn)為日本北海道大學生命科學院神經科學實驗室在讀博士，在日本讀碩期間，研究的課題就是“阿爾茨海默病的發(fā)病機制”，當屬神經科學方面的專業(yè)人才。所以，我很重視，感覺確實有寫點兒東西的必要，以消除“莊博士們”心中的疑慮。當然，在復信中不應包含我個人的私心與偏見。

莊時利和博士：通過奧博官網我們可以看到這樣的簡介：“孫作東，1966年生，研究員，博士后合作導師，任黑龍江省亞歐腦科學研究院的院長，從事腦科學基礎理論研究和腦健康系列產品研發(fā)工作。孫作東寫過大量有關腦科學的書，比如《激活沉睡的腦》、《征服帕金森》、《孫作東帶您走出抑郁》、《孫作東腦健康方案》等”，“然而，這樣一位在對于帕金森、抑郁、AD等神經疾病都有深入研究的腦科專家，卻并非醫(yī)生，也不是醫(yī)學專業(yè)出身的。孫作東畢業(yè)于哈爾濱理工大學，筆者未查詢到孫作東有在醫(yī)學院接受過醫(yī)學教育的經歷?！?/p>

孫作東：本人1966年5月12日生于哈爾濱市呼蘭區(qū)楊林鄉(xiāng)田堡村，父親是小學教師，母親為家庭婦女，共兄妹六人。小學、初中、高中分別在村小學、鄉(xiāng)中學、呼蘭一中校度過的，1984年至1988年，就讀于哈爾濱機電專科學校機械工程系機械制造專業(yè)，其間休學一年，該校后并入現(xiàn)哈爾濱理工大學。后來所接受的繼續(xù)教育也與醫(yī)學無關。我的初始學歷為大專，最高學歷研究生，職稱為研究員。

小莊博士沒有查詢到“孫作東有在醫(yī)學院接受過醫(yī)學教育的經歷”是對的。本人的教育背景讓人很難把我與現(xiàn)在所從事的腦科學研究工作聯(lián)系在一起，小莊同學的質疑，情理之中。其實，二十多年，我就是在這種質疑聲中度過的，早已習慣。

對于我來說，能從事腦科學，有偶然因素；能有所作為，也有必然的成份。1990年，為了給母親治病，開始自學醫(yī)學；1994年，為了治療岳父的腦病，開始熱愛上腦科學并研究經顱電刺激技術，發(fā)明了腦功能康復治療儀^[2]。這些，都為日后能夠擁有核心專利技術——經顱磁電腦病治療技術，并相應開發(fā)出帕金森治療儀、阿爾茨海默治療儀、抑郁癥治療儀等奠定了基礎。

從自學醫(yī)學，到熱愛腦科學,到創(chuàng)立“腦細胞激活論” ^[3]，再到撰寫“腦細胞激活論”系列叢書^[4-7]；從發(fā)明經顱電刺激技術，到形成經顱磁電核心專利技術^[8-10]；從研制出第一臺腦復康治療儀，到開發(fā)出帕金森治療儀、抑郁癥治療儀，再到阿爾茨海默治療儀等一系列腦科學成果；由當初的十幾天幾十遍讀不懂一篇腦科學文獻，到現(xiàn)在一小時內可瀏覽幾十篇；由十多年前基于科普和細胞水平寫就的《激活沉睡的腦》一書，到現(xiàn)在的基于文獻和分子水平形成的“腦細胞激活論”假說 ，我用了二十多年的時光，我的團隊成員當年的小伙子們都已經娶妻生子，大姑娘們也已為人妻為人母，我本人也從風華正茂的青年熬到了兩鬢斑白的中年。

科技創(chuàng)新路，辛苦心不苦。攀登科學高峰的崎曲山路上無捷徑可走，其困難阻力更多地來源于科學本身，特別是腦科學，被認為是人類的最后的科學尖端。因為我沒受過專業(yè)的、系統(tǒng)的醫(yī)學教育，在腦科學領域所取得的點滴進步都讓我付出了常人難以想像的代價，對自己的要求也更加嚴格與苛刻。自1994年，我踏入腦科學領域之日起，幾乎放棄了所有的節(jié)假日，熬過了無數(shù)的不眠之夜，也因此推掉了很多社會活動，錯過了好多與親朋好友歡聚在一起的美好時光。

有人說，一生只做一件事的人是令人敬畏的?？偨Y我以前的工作，二句話即可概括：創(chuàng)立了“腦細胞激活論”學說，依據“腦細胞激活論”成功研發(fā)腦健康系列產品。

我雖不在國有體制內，但遵循科學共同體的規(guī)則依法行事；我不迷信權威，但崇拜大家敬仰導師。我的選題立項是自由的，主要來源于自已的興趣和市場，研發(fā)思路也是開放的，科研經費主要來自于本人所創(chuàng)辦的實業(yè)。沒有評職稱、晉級的壓力，所以也就沒有了發(fā)表論文的動力。

莊時利和博士：而孫作東所處的這個“黑龍江省亞歐腦科學研究院”，并非大學附屬的研究院，只是奧博公司自己設立的一個研發(fā)團隊。

孫作東：哈爾濱奧博醫(yī)療器械有限公司與黑龍江省亞歐腦科學研究院都是本人一手創(chuàng)辦的，研發(fā)團隊成員互相兼職、成果共享，但大體分工則是研究院側重于腦科學基礎理論研究與腦健康系列產品研發(fā)，公司側重于腦科學成果轉化。

其中，奧博公司，創(chuàng)辦于1996年，現(xiàn)已發(fā)展成為在國內腦健康領域處于龍頭地位的專業(yè)化公司，為國家級高新技術企業(yè)^[11]，設有國家博士后科研工作站^[12]，是黑龍江省首批博士后創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)實踐基地，是黑龍江省腦病康復治療設備工程技術中心、哈爾濱市重大腦病康復治療設備技術中心，黑龍江省醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會副理事長單位；腦科學院，創(chuàng)建于2001年，是獨立法人單位，也可理解成為奧博公司的一個科研機構，主要從事神經遞質調控、神經元活化、神經系統(tǒng)修復、神經功能信息系統(tǒng)等方面的研究。

創(chuàng)新團隊核心成員有12人，其中“新世紀百千萬人才工程”國家級人選1人，享受國務院政府特殊津貼2人、黑龍江省有突出貢獻中青年專家2人，有3人曾獲得黑龍江省科學技術發(fā)明類一等獎，有10人以上獲哈爾濱市級以上科技獎勵，先后承擔和完成了國家、省、市科研課題30余項。

其實，民辦科研機構相較國有大學院所，機制是靈活的，所立科研項目有時更靠近市場、貼近生活，國家也是鼓勵、支持的。在黑龍江省，對民辦科研機構沒有偏見，在各種政府獎勵、資金資助等方面，我們團隊享受的待遇與國有大學院所是一樣的。就在前幾日，我們的“癲癇治療儀基礎與臨床研究”課題，被列入了黑龍江省重大科技攻關計劃項目。

莊時利和博士：“奧博阿爾茨海默治療儀的治療原理來自于腦細胞激活論”， 這個“腦細胞激活論”是孫作東自己發(fā)明的，無論是在國內還是國外的醫(yī)學教科書，筆者都未曾見過這個理論”，“顯而易見，這個理論并沒有獲得主流醫(yī)學界的認可”，“當然，英雄不問出處，有的理論可能名字沒被大家接受，但內容確是真知灼見”。

孫作東：腦細胞激活論^[3],是一種基于經顱磁電刺激技術有效治療帕金森病、阿爾茨海默病的新觀點，可理解成電壓門控鈣離子通道物理激活最佳靶點假說，其核心內容：帕金森病、阿爾茨海默病等神經元退行性變疾病，與物理門控離子通道密切相關，可用物理手段來解決，激活遞質能神經元是治療的關鍵，電壓門控鈣離子通道則是物理手段激活的最佳靶點，目的是誘導鈣離子內流觸發(fā)神經元軸突終末突觸囊泡釋放神經遞質。

其實，早在上世紀90年代初，我就提出了“激活腦細胞是治療各種疑難腦病的關鍵”的觀點^[4]，而“腦細胞激活論”應是基于此觀點在分子水平上的進一步豐富、完善與補充。

一個醫(yī)學假說從誕生到變成科學理論，是一個漫長的過程，若馬上獲得同行科學家的認可，說明其科學價值、深遠意義可能不是很大?！凹僬f”喚起“眾說”，是需要時間的。事實上，自從本人的系列腦科學成果陸續(xù)面市和“腦細胞激活論”正式公開發(fā)表后，已引起世界同行廣泛關注，他們的觀點與態(tài)度正在發(fā)生變化。聲光電磁力熱皆屬于物理手段，而經顱電、經顱磁電、光控（光遺傳學技術）^[13]、超聲波^[14]等物理手段已經引起了各國科學家們的高度重視^[15-17]。未來幾年，可能會有多位諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者出自于這個領域，這是一場腦科學家們的“饕餮盛宴”，更是一場“腦內物理革命”，無論是驗證了“腦細胞激活論”還是推翻了“腦細胞激活論”。

莊時利和博士：遺憾的是，我們至今不清楚AD的發(fā)病原因，只能有幾個可能正確的發(fā)病假說，比如膽堿能假說、類淀粉樣蛋白假說、Tau蛋白假說以及炎癥假說等。如今全世界的神經科學家和臨床醫(yī)生尚不能確定以上哪種假說是準確的，因為有很多研究結果是相互沖突的。

孫作東：確實，關于 AD的發(fā)病原因眾“說”紛紜。多種假說對科學認識的“多向”作用與假說對科學認識的 “定向”作用，是辯證統(tǒng)一的。“定向”往往需要經過“多向”，“多向”則有助于“定向”。正因為我們至今不清楚AD的發(fā)病原因，才會有那么多的假說，也才會有“腦細胞激活論”假說的出現(xiàn)。

2014年7月3日，清華大學施一公教授研究組，在世界上首次揭示了人源γ-分泌酶復合物的精細三維結構，被認為是揪出致老年癡呆癥的“元兇”，該成果發(fā)表在了《自然》上，其“重大意義”就是基于“淀粉樣蛋白假說”。此前的研究表明，AD的發(fā)生和大腦中淀粉樣斑塊的形成密切相關。淀粉樣斑塊是由膜整合蛋白酶復合物γ-分泌酶復合酶異常切割“淀粉樣前體蛋白”APP而產生過量易聚集的Aβ42肽所致。此前的科學家將蛋白酶解析到12埃，該成果解析到了4.5埃。施教授表示，“這是我職業(yè)生涯上，最重要的突破”，“這是我科學生涯里最耀眼的成果。甚至超過了迄今為止所取得的所有成果的總和?！?/p>

《柳葉刀》在“2014年終回顧之阿爾茨海默病”一文中披露^[18]，“目前還沒有發(fā)現(xiàn)治療AD十分有效的藥物?？功?淀粉樣蛋白單克隆抗體的兩項3期試驗并沒有顯示在改善主要終點認知或功能方面的顯著效果”，這讓我們不得不重新思考Aβ作為治療靶點的有效性，并懷疑Aβ到底是不是AD的致病物質。

斯坦福大學醫(yī)學院的一項研究顛覆了這一理論。2013年4月3日，Science醫(yī)學發(fā)表文章，“新研究顯示，盡管一些amyloid形成蛋白的片段（包括tau和朊蛋白）也會形成纖維，但這些纖維能夠快速緩解小鼠的神經退行性癥狀”，“我們發(fā)現(xiàn)，至少在某些情形下，這些多肽對大腦是有益的，”文章的通訊作者Lawrence Steinman教授說，他也是多發(fā)性硬化癥領域的專家，“人們一直認為淀粉樣蛋白是有害的，這種觀念需要改變。理解這一點是我們研究多發(fā)性硬化癥、AD、PD等神經退行性疾病的基礎?！?/p>

施一公，清華大學校長助理、生命科學學院院長、教授，中科院院士、美國科學院及美國人文與科學學院外籍院士，曾留學美國并任普林斯頓大學終身教授，獲愛明諾夫獎，主攻科研方向：細胞凋亡和癌癥發(fā)生的分子機理。

莊時利和博士：腦內有許多神經遞質，一般只能通過藥物的方式來控制一種神經遞質的釋放。而幾乎所有的神經元都存在電壓門控Ca²⁺通道，目前的物理手段無法保證觸發(fā)單一遞質的神經元，筆者并不了解奧博阿爾茨海默治療儀是如何解決這一問題的，如何像產品宣傳上所說的“刺激和恢復腦深部膽堿能神經元自泌乙酰膽堿的功能”而不激活其他神經遞質的神經元？

孫作東：這個問題很專業(yè)。

首先，“腦內有許多神經遞質，一般只能通過藥物的方式來控制一種神經遞質的釋放。而幾乎所有的神經元都存在電壓門控Ca²⁺通道”^[1]，這種描述值得商榷。句號前的話與句號后的話應是矛與盾的關系。電壓門控的“電壓”，具有鮮明的物理屬性，我在“腦細胞激活論”中，首次將其定義為“物理門控”，是相對于藥物“化學門控”而言的，以前的文獻中沒有“物理門控”一說。莊博士文中說“‘神經元退行性變疾病應屬于物理門控離子通道病’，前面這個名詞是有的，后面這個名詞也是有的，但是兩者不是隸屬關系”，應更改為“前面這個名詞是有的，后面這個名詞是沒有的”，因為“物理門控離子通道病”是伴隨著世界首臺阿爾茨海默治療儀的誕生由我本人首次向媒體披露的，它的定義及二者的隸屬關系也是我在公開發(fā)表的論文中首次界定的^[3]。

其次，根據電生理學特性，電壓門控Ca²⁺通道可分為L、N、P、Q、R和T 等6個亞型。不同亞型Ca²⁺通道的激活電位也不相同。如L型鈣通道激活電位是-10mV，T 型鈣通道激活電位是-70mV。事實上，當膜電位接近-40mV時，Ca²⁺通道開放概率開始明顯地增加^[19]。電壓門控Ca²⁺通道是經顱磁電刺激的最佳靶點，但不是唯一靶點。

再其次，Ca²⁺內流不會導致神經遞質的無節(jié)制的釋放，即使受到來自于外界的強烈的物理性刺激。囊泡融合速率與游離Ca²⁺濃度之間不具有線性關系^[19]，這種非線性關系使得突觸囊泡融合對Ca²⁺濃度的變化極為敏感并且限制在一個很窄的Ca²⁺濃度區(qū)間和很短的期間內。內源性神經遞質的再生，包括囊泡裝填、轉運和錨定，都需要過程和時間的^[20,21]。在囊泡的快速胞吐過程，可釋放囊泡迅速耗竭，囊泡的釋放速率隨時間呈指數(shù)函數(shù)衰減^[19]。被釋放到突觸間隙的神經遞質，也遵守內環(huán)境恒定學說。內環(huán)境恒定并非一成不變，而是在一定形式的節(jié)律活動基礎上的恒定。

最后，我想表明的是，腦組織活動極其復雜，非某一人能搞清楚所有問題的，需要世界腦科學家的通力合作?！氨救耸智宄@一新觀點還需要更為可靠的證據支持。不論是胞內記錄還是膜片鉗檢測都可能在神經元上造成不同程度的損傷，使之離開原本真實的狀態(tài)，跟蹤觀察TME 刺激下活體單個神經元的直接驗證技術目前正在尋找中” ^[3]。如美國資助的項目金剛石涂層電極，是試圖在活腦中檢測到神經遞質多巴胺技術。

莊時利和博士：筆者在萬方數(shù)據上查詢了一下該研究院多年來取得的顯著成績，發(fā)現(xiàn)是孫作東所著的一篇叫《人到中年“五不熬”》的文章，發(fā)表在《家庭保健》雜志上。不清楚亞歐腦科學研究院能否公示一下這些年其他的研究成果。

孫作東：這些年，我公開發(fā)表的有關腦科學方面的論文只有兩篇：一篇是1998年，有關腦功能康復治療儀臨床方面的論文，第一作者是哈爾濱醫(yī)科大學焦明德教授^[22]；另一篇就是《腦細胞激活論》的論文，也僅發(fā)表在2015年“中國科技論文在線”上。關于發(fā)表在《家庭保健》雜志上《人到中年“五不熬”》的文章，是《孫作東腦健康方案》一書中的內容，是誰投稿到《家庭保健》雜志上的，連我這個作者都不清楚。

“腦細胞激活論”及其系列叢書，可理解為腦科學的理論成果，依據“腦細胞激活論”所研發(fā)的腦健康系列產品，即是腦科學理論“醫(yī)學轉化”的實踐成果——經顱磁電腦病治療設備開發(fā)及應用，曾被列入黑龍江省生物產業(yè)結構調整重大項目，獲2013年度黑龍江省科學技術發(fā)明一等獎^[23]。目前項目已經形成 “429”系列，即已獲得4項國家醫(yī)療器械產品注冊證，已開發(fā)出可穿戴式家用小型和醫(yī)院用大型2大類共9個型號奧博腦健康系產品。其中：

奧博腦功能康復儀^[10,22,24]，亦稱經顱電腦病治療儀，1995年12月6日首次獲得國家（Ⅱ類）醫(yī)療器械產品注冊證，適用于腦卒中及其后遺癥、腦血管病性癡呆及腦萎縮等，是最早將經顱電刺激技術應于重大腦病治療上的項目，為國家火炬計劃項目，獲中國發(fā)明展覽專利金獎，法國巴黎國際發(fā)明博覽會列賓獎。莊博士文中所附的“兩則舊聞”，是發(fā)生在2004年、2008年有關南京代理商夸大產品宣傳、虛假承諾等方面的問題，該代理商多年前就已被清理，這也是我們在奧博官網首頁發(fā)布“行業(yè)自律聲明”的原因之一。奧博腦復康治療儀，目前國內外受益者已達50萬人，一直是奧博公司的拳頭產品，深受中風偏癱患者的信賴，是黑龍江省名牌產品。

奧博抑郁癥治療儀^[25,26]，2011年1月31日獲得國家（Ⅱ類）醫(yī)療器械產品注冊證，它的研發(fā)成功，意味著人類的“不快樂”并非都必須用藥物來解決，抑郁癥又有了新的治療途徑，是國家火炬計劃產業(yè)化示范項目，國家重點新產品計劃項目，曾獲黑龍江省優(yōu)秀新產品一等獎。

奧博帕金森治療儀^[27,28]，2011年1月31日獲得國家（Ⅱ類）醫(yī)療器械產品注冊證，突破了國際上治療帕金森病主要依賴藥物和手術的局限，是治療帕金森病的又一新方法，被稱為人的體外腦起搏器，適用于輕、中度帕金森病，是黑龍江省重大科技攻關計劃項目，曾獲中國產學研合作創(chuàng)新成果獎。

奧博阿爾茨海默治療儀^[29,30]，2014年4月17日獲得國家（Ⅱ類）醫(yī)療器械產品注冊證，突破了阿爾茨海默病一直以來沒有任何藥物能夠阻止或延緩其病情發(fā)展的局限，是物理治療阿爾茨海默癥的新手段，特別適用于輕、中度癡呆，是黑龍江省重大科技攻關計劃項目。

以上是亞歐腦科學研究院已經完成的項目，臨床單位均為三甲醫(yī)院、經CFDA批準的國家藥品研究基地，所有項目都經過了黑龍江省科技成果鑒定，鑒定結論均為：填補世界空白，技術國際領先^[31-33]。癲癇治療儀、小兒腦癱治療儀和植物人促醒系統(tǒng)等八個項目屬在研項目，其中“癲癇治療儀基礎與臨床研究”項目，2014年6月奧博公司與哈爾濱醫(yī)科大學大附屬第一醫(yī)院簽署了合作協(xié)議。

莊時利和博士：從1998年到2011，全世界各大制藥巨頭和大學花了大量的金錢和精力，一共聯(lián)合研究出104個藥進入臨床試驗，結果有101個失敗了，剩下僥幸過關的3個藥也不是什么特效藥。目前的臨床藥物只能減輕AD的癥狀，但對病情的發(fā)展卻束手無策。

孫作東：對治療阿爾茨海默病藥物的評價，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科賈建平教授卻有與小莊同學不完全相同的研究結論。

2015年3月19日，賈建平教授與人合寫的一篇《擊敗“全民公敵”——阿爾茨海默病》的文章，發(fā)表在了《中國醫(yī)學論壇報》上。賈建平等人的研究結果表明：“目前，AChEI（膽堿酯酶抑制劑）已成為治療AD使用最為廣泛的藥物，起到了中流砥柱的作用；谷氨酸受體拮抗劑美金剛（NMDA）治療AD效果良好；美金剛與AChEI類藥物聯(lián)用或效果更佳”，“ AChEI和谷氨酸受體拮抗劑已經成為了當今AD治療中的一線藥物，尤其是針對中-重度AD患者”。

但同為首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科醫(yī)生的閔寶權卻表達了又與賈建平教授研究結果不同的觀點。2014年7月3日，閔寶權醫(yī)生在接受媒體采訪時說，“目前乃至世界上對治療阿爾茨海默癥都沒有特別好的辦法，只能對病人采取針對性治療”，“病人記憶力不好，就給病人吃提高記憶力的藥；睡眠不好，就給病人吃治療失眠的藥，都是對癥下藥”，“治療阿爾茨海默癥并沒有直接有效的藥”，“目前雖然已經了解了阿爾茨海默癥的發(fā)病原理，但治療其的藥物并未研發(fā)出來，在臨床方面并沒有太大的突破”。

賈建平，首都醫(yī)科大學神經病學系主任、教授，宣武醫(yī)院神經內科主任、主任醫(yī)師，曾留學澳大利亞和新西蘭，獲英聯(lián)邦執(zhí)業(yè)醫(yī)師執(zhí)照和副教授職，是中國醫(yī)師協(xié)會神經內科醫(yī)師分會主任委員，中國阿爾茨海默病協(xié)會名醫(yī)，中華醫(yī)學會神經病學會主任委員，目前主要從事腦血管病和老年癡呆的研究，在國際權威學術刊物上發(fā)表論文30余篇，在國內權威學術期刊上發(fā)表學術論文150余篇（近5年）。

莊時利和博士：AD的高發(fā)病率促生了巨大的醫(yī)療市場，而AD臨床藥物的大量失敗，導致了很多廠家希望通過別的方式搶食這塊巨大蛋糕，比如各種治療儀器。

孫作東：能看出，小莊博士對物理手段治療AD信心不足。

無路可走開路更難。藥物和手術的作用非常有限，物理治療在現(xiàn)實中做到了很多藥物或者手術做不到的事情。如果我們忽視了物理治療手段，那么，病人的住院時間、醫(yī)療花費、以及他們本身的生活質量都將會大打折扣。尤其是腦病的治療，更是如此。神元退行性變疾病，與物理門控離子通道息息相關，沒有藥物能夠解決，臨床醫(yī)生也沒有好的辦法。

依據“腦細胞激活論”，能夠治療此類疾病的阿爾茨海默治療儀、帕金森治療儀等，非但不是輔助治療，而且應做為主要的治療手段，而外源性神經遞質類藥物，不但會有嚴重的副作用，還會抵消儀器的效果，如治療PD的左旋多巴類藥物。

 莊時利和博士：在此，筆者對于奧博所獲得所有獎項和專利均不懷疑，但希望奧博可以公布療效總結報告的確切來源，讓廣大患者和醫(yī)生了解一下，售價9680元人民幣/臺的奧博阿爾茨海默治療儀，其治療數(shù)據來自于哪些醫(yī)院的臨床試驗、發(fā)表在哪一期的醫(yī)學期刊上、接受過怎樣的同行評議？

孫作東：經顱磁電腦病治療儀（商品名：奧博阿爾茨海默治療儀），臨床研究負責單位是黑龍江省中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院，臨床研究參加單位是黑龍江省中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，以上單位均為三甲醫(yī)院、國家指定和授權的藥品臨床研究基地；統(tǒng)計分析單位是哈爾濱醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院。二家臨床基地對入組的160例輕中度AD、VD患者進行了隨機、安慰對照、多中心臨床試驗。

2011年12月確定的《臨床試驗方案》，2014年1月臨床結束，2014年4月獲得國家（Ⅱ類）醫(yī)療器械產品注冊證，5月通過黑龍江省“十二五”重大科技攻關計劃項目結題驗收與省科技成果鑒定，鑒定結論：經顱磁電腦病治療儀（商品名：奧博阿爾茨海默治療儀）對輕、中度阿爾茨海默病、血管性癡呆的治療安全、有效，可促進腦功能恢復，對患者的精神狀態(tài)、認知行為和日常生活自理能力有較好的改善作用，填補了國內外空白，技術處于國際領先水平^[34-36]。

關于腦科學成果，我們之所以至今沒有在任何專業(yè)期刊雜志上發(fā)表過論文，主要基于以下考慮：（1）發(fā)表論文與否與項目能否獲批無關；（2）項目研發(fā)者主觀上沒有發(fā)表論文的意愿；（3）可能涉及及到企業(yè)的技術機密；（4）“經顱磁電腦病治療設備開發(fā)及應用”是一個原創(chuàng)的、系統(tǒng)化強的大項目，不希望其成果被碎片化。

不過，我們會在適當?shù)臅r機陸續(xù)以論文的形式向社會公開發(fā)表我們的系列腦科學成果的。項目從構思到立項到獲批再到產業(yè)化，其過程是十分復雜的，至少要經歷5-10年甚或更長的時間，這一切必須嚴格遵守和執(zhí)行國家有關醫(yī)療器械的法律、法規(guī)和文件的要求，每一步都要經過同行專家評議，否則無法進行下一步，要比發(fā)表一篇論文經過二、三個小同行的匿名評審復雜得多、難得多、嚴格得多。一些長期工作在試驗室里或生活在校園里的學者、教授，往往將論文當成果，把事情簡單化了。其實，大多數(shù)實驗室里的“結果”準確地說還不能稱其為“成果”，醫(yī)學轉化之艱辛，非親歷者是言語難以表達的。

走出試驗室、走出校門，外面的世界更精彩。

最后的話。莊時利和博士的求是精神是值得肯定與鼓勵的，奧博阿爾茨海默治療儀，既不是“神器”，也不是“忽悠”，是實實在在的治療AD的一種“物理治療手段”。腦科學，被認為是人類的最后的科學尖端，被發(fā)達國家視為科研領域“皇冠上的明珠”，小莊同學能夠系統(tǒng)、全面地接受國內外腦科學方面的專業(yè)教育，是很幸運的，希望小莊同學能夠刻苦鉆研，把握機會，勇攀腦科學高峰，為祖國和人民爭得榮譽！另外，小莊博士的質疑讓我能夠騰出時間、靜下心來較系統(tǒng)地思考腦科學的發(fā)展現(xiàn)狀與未來并促使我寫就《世界正處在“腦內物理革命”的前夜》一文，在此也要表示感謝。 

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